4月 2008

這件事情越吵越亂是可以預知的，就像之前的Rosiglitazone事件..相信絕大多數的人已經忘了..

那件事情之後的兩個現象是:

1. FDA的會議繼續開
2. 藥也是繼續開 (錢還是繼續賺)

最重要的是，沒人管了..

我相信這件事情到最後一定也是這樣，他的股價一定會在短時間內反彈的..

到底它們有沒有延遲發表數據，這個你不是當事人或是決策者你也沒有證據說他是這樣搞的..

但確實，該研究"進行"至2006年初已經告一段落，但後續分析是先由該藥廠統計人員進行，且這項研究的一個特點是需要重複地判斷血管超音波的檢驗結果，全部都需要送到阿姆斯特丹判讀..

我想最大的爭議原因在於這項研究結果差不多了之後，藥廠再把數據送到PI那邊重新統計一次，這是正常的程序..只是到最後PI也弄得差不多了，稿子也寫了..準備要在去年年底的AHA年會發表時..

藥廠又說喊停，因為要等femoral artery intimia-media thickness的數據收集分析完全才願意發表..

所以我們來看一下文章中所提到的一句話:

"The academic authors had full and unrestricted rights to analyze, interpret, and publish the results."

但事實上可能並不是這樣 (但僅限於揣測)..因此PI Dr John Kastelein還寫了一封信給SPC..告訴它們他的難處..且是不是應該在AHA年會就發表..

紙是不住火的..在AHA年會後質疑聲四起，該公司終於在1月3日以新聞稿的方式發表了這項研究的初步結果..因此引起輿論譁然..

這個問題之所以會這麼"令人關注"..是因為該藥物的市場正不斷擴張中..(請參見前幾篇文章)..每年美國人花在這個藥物上的錢是非常恐怖的..

因此有人說: "This is a very expensive placebo."

這像是在蘋果咬一口日報頭條的詞句..因為聳動阿..

事實上，請各位專業人員不要再隨著媒體起舞..或是人云亦云..我們認真地來檢視這項研究才是專業人員該做的事情吧..

這項研究與之前於2001年發表於Lancet的APAP study幾乎是一樣的研究方法..

Adapted from Lancet 2001;357:577-581.

因此ENHANCE study發表後一直拿來與這項研究比較，我們先不要管這個..

我想大家最想問的問題是：這個藥物到底有沒有效?

我想要回答你的是：不知道!

這就是我的結論，為什麼?

我分成四個論點說明:

1. 這項研究內收納的對象是FH病患 (class IIa)，這些病患發生心血管疾病風險比依般高血之脂病患來得高，因為其LDL經常都是高於300 mg/dl的..

發病的原因是LDL receptor gene mutation，使LDL catabolism速度減緩..

這樣的致病機轉與我們一般常見高血脂病患是因為肥胖，不當的飲食習慣，第二型糖尿病等等相關的一樣嗎?

我想先問這個問題..

2. 這項研究所選用primary endpoint是"carotid artery intima-media thickness"我相信很多人不知道這是什麼東西..

那在不知道這個東西是什麼之前，就可以說他沒效嗎?

這是想問的第二個問題..

確實有許多研究針對carotid artery itimima-media thickness是否是心血管疾病的重要危險因子進行研究..

Adapted from Ann Intern Med. 1998; 128: 262-9.

本項研究會採用這個surrogate endpoint是有原因的，他是有鑑於過去APAP study的成功 (因為收納的幾乎是同樣的病患，使用的治療方法也相同，除了藥物不同)

也有許多臨床研究使用這個試驗終點，包括之前rosuvastatin的METRO study.

Adapted from JAMA. 2007; 29: 1344-53.

因此，使用這個試驗終點基本是我並不認為有什麼問題..

重點在於這個試驗終點的失敗..是否註定了之後的心血管事件預後不會較佳?

聽懂我的意思嗎?

EZ + SIMV相較於單獨使用SIMV = 不能夠降低intima-media thickness = 也不能減少心血管事件發生率

這兩個等號都要完全成立..你今天才可以很大聲的他沒效喔..

3. 第三個問題，這項研究中收納病患平均年齡將近40歲，以FH heterozygote來說好了，可能青春期就已經發現有高膽固醇的問題..因此，絕大多數的病患都已經接受statin類藥物治療，且可能已經吃了一段時間了..

這項研究中收納的病患有8成病患過去已經接受statin類藥物治療..那這樣的"pre-treatment"是否會影響這項研究的結果..

簡單的說就是：過去的statin治療已經先顯著降低intima-media thickness，之後再用藥物治療當然不容易看出差距

這樣的說法有沒有根據?

在ASAP study中，治療前厚度是0.925 mm
在ENHANCE study中，治療前後度是0.6695 mm

所以如果你只看"治療後改變的百分比"當然是ENHANCE就差了多了，但有沒有可能是因為statin pre-treatment的緣故呢?

再來要看的一個小小重點就是，這項研究中有81%病患之前接受過statin類藥物治療，那代表還有19%的病患沒有接受..

那我把這把19%病患使用EZ + SIMV的結果與SIMV比較不就知道答案..想太多，這並不是一項大型的研究，當初估計出來的sample size在偵測primary endpoint上面就已經掛掉了，只挑選其中20%的人數，有多少統計力量?

除此之外，還有好多問題..等到EBM討論會再說吧..

有兩個重點一定要注意:

1. 絕對不可以只看paper裡面"conclusion"寫的是"not effective"就說沒效!!

2. 絕對不可以聽媒體報章說"failed"就說掛掉!!

要不然要你"專業的"頭腦幹嗎?上述兩者都是"0"分，再反駁就負分喔!!

US Congress: Vytorin results delayed on purpose..

上午11:15:00

JUPITER halted!!!

上午10:56:00

"ON" TARGET?

上午10:23:00

ACC又來了，真不知道全世界在這些藥物上花了多少錢..這場年會可以說是已開發國家國病大會..

ONTARGET這個研究已經做了一段時間了，花了上億美金的錢..總不能登各阿沙不魯期刊吧..

以NEJM的media coverage來說，當然是個中翹楚..以後期刊的評比就不要用impact factor好了..改用登頭條的次數算了..

既然他要取"ON"TARGET這個名字，我們就來看他有沒有打到靶?

這個研究的PI是Dr. Salim Yusuf在這塊領域上當然是算權威的..

這項研究的目的在於比較ACEIs (ramipril)與ARB (telmisartan)以及這兩各藥物合併使用是否可以降低心血管疾病病患的死亡率?

上面寫的那一堆是不是很爛!?答案當然是..換個方式吧..

P: 罹患心血管疾病或糖尿病但沒有心臟衰竭的老年病患
I: 使用telmisartan (T)
C: 使用ramipril (R)
O: 心血管事件發生率

隨機分派了25,620位病患 (真多人..為了factorial design..) 在run-in period後總共進行了約5年的時間..

主要試驗終點為心血管死亡事件，心肌梗塞，中風與因心衰竭造成的住院事件

這項研究的統計設計有一點點小複雜，不過已經是這類active control或是head-to-head comparison研究設計的標準了..

就是他會先檢定這兩者的效果是"一樣"的，再去檢定"A比B好"..

結果發現:

- T與R單獨PK達到"一樣"的標準但T並沒有比R好 [16.7% vs. 16.5%; Risk ratio, 1.01 (0.94-1.09)]

- TR合併與R相比並沒有比較好 [16.3% vs. 16.5%; Risk ratio, 0.99 (0.92-1.07)]

怎麼看這些數字?這確實是很難用三言兩語完成的任務，這樣一個大型的研究，無非是想擾亂你的視聽..

正過來看，T的效果確實與R一樣，但TR合併沒有比單用R好..雖然血壓多下降了一咪咪 (大約多下降了2.4/1.4 mmHg)..

反過來看，確實證實了T沒有比R好，且合併使用TR在這個病患族群上是沒有好處的..且增加了"很多"的費用..當然再反過來說是增加了許多"收入"..

這種超大型怪物型研究最有趣的地方在哪裡你知道嗎?就是看最後跟長城一樣長的參與者名單..就是有收納病患的醫生都會列上去..

台灣當然也有囉..J.-H. Chen, T.H. Chao, C.Y. Chen, J.J. Cheng, H.C.Chiou, C.C. Fu, M. Fu, W.T. Lai, Y.H. Li, L.M. Lien, C.D. Tsai,J.H. Wang, P.S. Yeh..這些人我實在是一時看不出來是誰..不過..辛苦啦..各位(病患)..一語雙關..

Published at www.nejm.org March 31, 2008 (10.1056/NEJMoa0801317)

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