9月 2008

Levamidsole for Recurrent Aphthous Ulceration...

晚上8:44:00

痛阿!!你一定有嘴破過吧..這真的是"某某不是病，痛起來要人命"的典型代表..

嘴破的醫學名詞叫做"Aphthous Ulceration"，另外一個名字是canker sore..

有時候壓力一大，睡不好，熬夜，這些東西就會跑出來..所以可以算是標準的文明病了..

但是，如果你一直在破，破了又不太會好，更糟糕的是合併其他症狀..你就要特別注意了!!

一張牙科的手寫處方，醫師處方了塗抹口腔的口內使用類固醇藥膏，一瓶漱口水..

這樣的處方每天不知道幾張..根本再平常不過..但是漏了還有一個怪怪的藥物..他是Levamisole..

這個有點陌生又不是太陌生的藥物，到底是幹嗎的?有幾種可能性..

1. 他開錯了..牙科幹嘛開這種處方
2. 我看錯了..
3. 我笨..

好像選哪一個都不太對吧..這時候怎麼辦..問問病人本身吧..每次這樣紙上談兵的..難度很高阿!!

忙到要死，我真的很不想打電話去診間拉勒 (台語)..動動腦筋想想..

我想這個病患應該罹患了Behçet's disease，這是一種免疫疾病，特徵是嘴巴很會破，可能還會有生殖器的潰瘍，虹膜炎，關節發炎等等症狀..

這個病患戴了各又大又黑的太陽眼睛 (就是今年流行，至少遮50%以上臉部面積的那種)，所以我想她的眼睛應該藏有不可告人的秘密..

Behçet's disease的診斷一般是排除其他疾病，類似的疾病例如Reiter's syndrome，Sweet's syndrome等等..

一般的潰瘍，就像我們這種的，大約1~2週就會痊癒，不見得需要藥物治療，保持口腔清潔，會好的更快..但嚴重的，或是一再發生的潰瘍，就可能使用到免疫調節藥物，例如Levamisole或是Thalidomide (剛漲價，算你狠!)

另外還有一個萬用藥物就是Colchicine (他還可以用在gouty artgritis，pericarditis等等好多亂七八糟的地方)..

所以這張處方的答案是 (4)，大家都對..很冷..

Adapted from N Engl J Med. 2006; 355: 165-172.

2008/11/16 讀者來函更正，Levamisole應該屬於免疫調節 (immune modulation)藥物，早期使用於原蟲感染，1970年代發現其對於免疫反應有影響，主要是刺激T細胞反應，因此也被歸類為影響免疫系統的藥物，感謝!!

Golden Hours for Patients with Ischemic Stroke...

晚上8:06:00

颱風又來了，搞得我頭都痛了..今年的颱風有"假日颱"的傾向，屋漏偏逢連夜雨..

在家除了忙著張羅三餐與工作之外..也不要忘了接收一下新的訊息..

早在我還在學校每天混吃等死時，缺血性中風的治療就已經是血栓溶解藥物 (例如tissue plasminogen activator; tPA)..

且早在1995年時發表的NINDS研究，就已經有了tPA要在症狀發生三個小時內使用效果最佳..

之後所有的教科書都把這個標準列為圭臬，對缺血性中風病患來說，就是時間就是金錢..但是金錢買不到時間阿!!

當然有一堆研究者想要突破這個黃金三小時的限制，畢竟三個小時，扣掉中風發做沒有被人發現，堵車，救護車拋錨，急診室掛號，神經科醫師走路太慢，腦部斷層掃描要排隊，藥局給藥太慢 (這我就不知道了..冏)

三個小時確實是有一點拼..

在這個禮拜的NEJM上面，發表了一項稱為ECASS的研究 (基本上我已經放棄記這些簡稱了，因為實在太多了)

這項研究主要目的在於釐清中風症狀發生3~4.5個小時間使用tPA是否仍具有好處，希望將缺血性中風病患的黃金時間拉長到4.5個小時..

這是項多中心隨機分派研究，隨機分派已經排除腦出血的缺血性中風病患，一組接受tPA (0.9 mg/kg IV跟之前一樣) 一組接受安慰劑..

主要試驗終點為90天時神經失能程度，以modified Rankin scale評估 (這個指數由0~6分，分數越小越好)

結果發現..

實際投與tPA的平均時間為3小時59分 (這裡面藥局淹水不知道佔了幾分鐘..)

- 達到神經功能改善 (modified Rankin scale 0~1分): 52.4% 比上 45.2% OR 1.34 (1.02-1.76) P=0.04

但是相對的，發生顱內出血 (27.0% 比上 17.6%; P=0.001)，有症狀的顱內出血風險都顯著上升 (2.4% 比上 0.2%; P=0.008)

其實會有這項研究的原因是在於tPA於2002年在歐盟上市，上市時的但書是，必須有一項上市後安全性後續追蹤研究 (稱為SITS-MOST..說吧，記不起來的啦)，另一個是必須有針對治療時間延長到3小時以上的研究..也就是目前的這項研究..

看起來，在這個時間區段使用tPA確實可以增加神經預後較佳病患的比例，但同樣的，有一好就沒有兩好，有症狀顱內出血與任何顱內出血的比例都顯著增加..

至於是不是符合經濟效益或是病患實際需求，就見仁見智了，不過，隨著這項研究的發表，鐵定會讓一堆人又開始想要改寫教科書了..

黃金4.5小時..嗯..好像不是很好記..

延長4.5..5..5.5..6小時，還不如研究一下哪些因素阻礙了這些病患..錯失了真正的黃金時間..

Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 1317-29.

Epoetin Alfa May Increase Mortality in Stroke Patients...

中午12:41:00

紅血球生成素 (Erythropoetin) 是我們身體裡面就會製造的東西，顧名思義，主要功能在促進紅血球生成..

最早是使用於腎臟功能不全貧血病患，因為這類病患製造紅血球生成素的能力較差，經常發生貧血..

根據大型研究結果顯示，殘餘腎功能越差的病患，發生貧血的機率越高..因此，對於慢性腎臟衰竭第四期，第五期病患而言，貧血是非常常見的..

基因重組合成紅血球生成素對慢性腎臟衰竭病患是個很大的福音，但是藥廠當然不會只能這個上天賜與我們的好東西只用在這類病患身上..

過去，已經有一些使用在重症貧血病患身上的研究，是失敗的..(以前已經有報導過)..

延伸閱讀 JAMA. 2008; 299: 914-24.

另一方面，使用在貧血的癌症病患身上，雖然可以治療貧血，但是相對的也增加了栓塞的風險..

延伸閱讀 N Engl J Med. 2007; 357: 965-76.

這次，廠商把研究的觸角伸到了缺血性中風病患，研究紅血球生成素是否會影響中風病患的預後..

結果，研究做到一半就出了紕漏，初期研究結果分析發現，使用紅血球生成素病患的死亡率較高，根據美國FDA所發布的警訊，死亡率為16%比上9%..

增加了7%的死亡風險，除此之外，使用紅血球生成素組的病患，發生顱內出血的風險也顯著較高 (4%比上1%)..

除此之外，這件事情在FDA發出警訊之前，就已經有了相關的新聞，新聞內容並不是討論這項研究，而是研究者與廠商之間對於這項研究結果判讀有了不同意見..

延伸閱讀 Medscape新聞

並指責美國FDA誤判了這項研究結果..希望美國FDA打回重審，沒想到過了幾天之後，警訊還是發了出來..

最近看新聞就只有一個感覺，就是這個世界真是黑阿..甚麼東西都可以人工加工，竄改，最重要的不爆出來是你永遠不會知道，現在的研究大都會要求要有獨立的委員會來分析，決定是否進行研究等等的防線..

但實際上，其中會不會有暗盤還是內神通外鬼..在經濟考量的強大壓力之下..

實在是令人捏把冷汗..

延伸閱讀 FDA對於Epoetin alfa研究之警訊

Inhaled Anticholinergics AND Risk of CVD...

下午5:36:00

Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy...

晚上7:59:00

Spontaneous Dissection of Vertebral Arteries

中午12:36:00

一名事業有成的中年女性有每日游泳的習慣，最近在游泳教練的指導之下，開始改變自由式換氣的姿勢..

前幾天覺得脖子很痛，但認為跟最近工作壓力比較大有關，並不以為意..

過去並沒有高血壓，心臟疾病或是糖尿病等病史..

游泳到一半時，感覺整各不對勁，自覺性地停止游泳，回到休息室..

"碰"的一聲突然倒在休息室裡，旁人見狀立即尋求醫療協助..

她發生了甚麼事情?

在急診時，意識恢復，但她發現她的右半身肌肉無力，手腳不聽使喚 (muscle power 2~3)..甚至有構音困難的問題..

在做了一堆神經學檢查後 (包括brain MRI, MRA, dupplex等等..)

她的椎體動脈破掉了 (vertebral artery dissecition)..

這是種不常見的疾病，發生率每年約100,000分之2.5~3例，這種疾病與缺血性中風表現有些類似，可怕的是每個年齡層都可能發生這個問題..

這個問題的病理特徵主要是血管內壁的剝離 (intimal tear) 形成偽腔室 (pseudolumen) 進而擠壓到真的血管內腔，造成末端缺血..

這種疾病是否是天生的? 確實有些基因異常已經被認為與這有關，包括COL3A1，COL5A1與ELN等基因異常，這些基因都與膠原蛋白有關..而膠原蛋白又賦與了血管抵抗壓力所需的彈性..

誘發因子常與頸部的活動有關，例如抬頭畫畫 (較難想像)，瑜珈，用力咳嗽等等..都須要特別的注意..

治療方面主要是使用抗凝血藥物，因為這種疾病並不常見，治療證據相對是缺乏的..大部分的病例都是使用抗凝血藥物 (例如heparin，LMWH與warfarin) 治療..

少數文獻報告使用血栓溶解劑成功的病例，但目前仍有相當大的爭議 (例如如果病患同時罹患主動脈剝離與腦血管剝離)，因此還有得吵..

如果藥物治療效果不彰，仍有外科手術 (要看位置) 與血管內介入，例如氣球撐開術或放置支架 (要看長度) 可以選擇..

這位事業有成女性在經過抗凝血藥物治療後，半身無力的狀況已經復原，但仍有部分肢體活動的障礙，目前正復健中..

嗯..自由式不好，蛙式也會抬頭，蝶式太累了，我還是練習仰式好了 (會撞到頭)..

Adapted from N Engl J Med. 2001; 344: 898-906.

Risk of Colorectal Neoplasia After Negative Finding of Colonscopy

中午12:36:00

Contaminated Infant Formula from China...

晚上7:32:00

The Little ICU Book...

晚上10:46:00

Comparison Between Small-Molecules AND mAb...

晚上10:54:00

標靶治療，我現在超討厭這個的，讓我碰了一鼻子灰..

其實我自己在念書的時候就在想，這些相對比較新的東西，例如單株抗體 (monoclonal antibody) 與小分子抑制劑 (small-molecules inhibitor)，在我們這個世代的求學過程中剛好興起..

因此我們在學校學習過程中對這些東西並不熟悉，我也是到了研究所從事研究工作之後才恍然大悟這些東西的重要性..

今天這位來賓的問題就在於，"在臨床上如何選擇要使用單株抗體或是小分子抑制劑?"

這個問題當然是大阿..研討會偶爾會出現這種很大，也一時難以回答的問題，不花個3~5分鐘又講不完..(原諒我還很氣..)

事實上，要回答這個問題，我們必須從這兩者的差異看起，當然，照我們今天的主講人所講的，"只有乳癌，目前核准有單株抗體與小分子抑制劑可供使用"..

但其實我正想反想，上想下想，好像都沒想到除了trastuzumab (herceptin)這個老藥之外，還有其他什麼小分子抑制劑被核准使用於乳癌..

這兩者的差異，第一個當然是分子大小不同，單株抗體約莫150 kDa，而一般的小分子抑制劑約莫500 Da大小..

因此，單株抗體不易通過血腦障壁，要拿來治療腦部癌症，可能就敬謝不敏了..

另外，這兩者的藥物動力學也大相逕庭，單株抗體的半衰期顯著比小分子抑制劑長，大約是數週甚至數月比上24~48小時，因此，單株抗體的藥物動力學變異較大，受到影響的因素也較多..且因為化學性質的關係，小分子抑制劑也有可以口服的優勢..

在機轉上，單株抗體因為分子量較大的緣故，僅能作用在細胞表面受體，因此若癌細胞表面並無過度表現 (over-expressed) 這樣的受體，基本上使用單株抗體是沒有用的..

除此之外，單株抗體一般而言選擇性較高，說這點是很矛盾的，因為這既是好處也是壞處..

好處是，他可以專一性地與某個受體結合，相對地專一性當然是比較好..

壞處是，就是因為他專一性較高，癌症細胞很容易就可以透過其他的訊息傳遞路徑 (signal transduction pathway) 來生存下來..

就因為這樣的原因，之後也有幾個所謂的多標的小分子抑制劑，例如sorafenib與sunitinib的出現，同時抑制了許多與癌化有關的訊息傳導路徑..

因此我今天的回答是，"臨床上"要選擇小分子抑制劑還是單株抗體，基本上還是要看癌症的特性，與臨床研究的進展..

我沒有辦法在完全沒有證據或相關研究結果的情況，憑空認定這會是有效地，因此建議你使用..

但在"理論上"，我想在選擇研究的標的上，例如我今天想要研究某種小分子抑制劑或是單株抗體的效果..

我當然會選擇理論上該癌症細胞會對這個藥物有效的，例如我不會拿個沒有過度表現ErB2受體的癌細胞來試trastuzumab的效果，或是找一個跟EGFR訊息傳導路徑無關的癌細胞來做Geftinib的實驗..

這個問題的答案應該是蠻明顯的..

我不得不承認這並不是三言兩語可以回答完整的問題，我想專門進行這類研究的研究者們一定可以回答地比我們好得太多..

但這畢竟是科學..是很有趣，很令人入迷的，別把他當作質問的工具或是質疑的標的..

我們藥師的知識真的要加強了，時代一直在進步阿..需要不斷地累積自己的知識與經驗，而不是埋沒在一堆雜務當中..

延伸閱讀

Comparing Antibody and Small-Molecule Therapies for Cancer. Nature Rev Cancer. 2006; 6: 714-27.

Avoid Common ICU Errors...

晚上11:54:00

TNF-Alpha Blockers May Increase Risk of Fungal Infection...

上午8:14:00

Sodium Phosphate Solution AND Acute Renal Failure...

晚上8:54:00

這個東西一定看過吧...隨著現在預防保健概念的盛行，大腸鏡篩檢的病患越來越多..

要做大腸鏡 (colonoscopy) 前要進行所謂清腸的 (bowel cleaning) 的動作..

一個常用的藥物就是Sodium Phosphate，我們藥師常常把重點放在怎麼用這個東西，計較要泡在可樂? 果汁? 可爾必思? 仙草 ? 還是哪裡..

或是計算喝完幾分幾秒後要趕快到醫院，以免半路拉到翻掉..這些東西似乎都有點矯枉過正了..

事實上，這個藥物有各潛在的風險，就是造成急性腎衰竭 (acute renal failure)

原因可能是多重的，包括造成腹瀉可能引發脫水，藥師又一直警告他要東不能吃西不能吃..光這點就可能造成急性腎衰竭..

另外一個重要的原因在於，內含非常多的磷 (phosphorus)..

標準45 ml的sodium phosphate溶液中有11,250 mg的磷，喝一次約可以拉1~1.8 L的低張溶液..

因此容易造成高血鈉與脫水..

大量的磷造成急性腎衰竭的原因，可能是大量的磷與鈣形成複合物，沉積在腎小管造成腎臟損傷，這樣的狀況又稱為"acute nephrocalcinosis"

但這樣的狀況經常與血鈣過高有關，例如副甲狀腺功能亢進，維生素D中毒，以及與藥物有關的milk-alkali症候群..

血鈣也可能是正常的，那幾乎就是喝了sodium phosphate容易造成的..

這樣的病患，造成急性腎衰竭的危險因子包括:

- 低體容積，例如使用利尿劑，嘔吐，大量腹瀉
- 原本腎臟功能就不太好
- 使用具有腎臟毒性藥物，例如NSAIDs，ACEIs/ARBs

代謝性鹼中毒本身也會促進鈣磷沉積物沉積在腎小管的比例..在大量嘔吐的病患身上同樣常見..

這樣的病患一般而言，FENa >2，給了輸液 (fluid challenge) 後尿量可能也沒有太大的變化..

FDA在2006年已經發布警訊，針對使用sodium phosphate的病患必須特別注意腎臟功能的變化，且腎臟功能不全或電解質不平衡病患，並不建議使用這類藥物來進行清腸..

FDA對於sodium phosphate的警訊

請特別注意，當你的病患被處方使用這類藥物時，請多留心他的腎臟功能..

Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 951-60.

Ezetimibe AND Cancer Part One of N...

晚上8:57:00

開始了，就像各炸彈爆炸一樣，準備要讓各位看的眼花撩亂了..

話才剛沒說完多久，屁股都還沒坐熱..如日中天的Ezetimibe竟發出了這個讓人為之喪膽的風險..

癌症..

當然結論如何尚在未定之天，讓我想到了2000年初的COX-2 inhibitor..當時也是殺片天下無敵手..但是陸陸續續出現了心臟血管相關的不良反應之後，甚至其中一個藥物已經黯然下市..(我家還有這個藥的筆)..

除了之前FDA發出警訊的SEAS study，另外兩項正在進行的大型研究，分別是SHARP (NCT00125993)與IMPROVE-IT (NCT00202878) study，這兩項研究收集的病患數目更多，或許可以回答這個目前難解的問題..

但是，要等到什麼時候這些研究才會完成阿!?..上萬人的研究，就算窮盡藥廠之力，我看沒個兩三年也是很難..

因此，窮則變變則通..今天的NEJM上面發表了一篇蠻有趣的"研究"..

嚴格說起來，這個研究是收集上述三個研究的數據，"企圖"增加樣本數目來看看是否能夠揮去癌症這個陰影..

在納入的三個研究中:

- SEAS研究共1873位受試者，平均追蹤4.1年
- SHARP研究共9264位受試者，平均追蹤2.7年
- IMPROVE-IT研究共11353位受試者，平均追蹤1.0年

以統計方式合併這些研究"目前"的結果，發現在SEAS研究中，使用Ezetimibe罹患癌症人數確實較多 [101人比上 65人; RR = 1.55 (1.13-2.12)]

但合併SHARP與IMPROVE-IT研究，卻沒有這樣的趨勢 [RR = 0.96 (0.82-1.12)]

當然這樣的數據並不能讓人信服，畢竟連研究都沒有結束，不過，話反過來說，沒有完成的研究，還是透過統計分析合併增加樣本數目，有多少的公信力，應該是讓NEJM的主編們傷腦筋..

先前SEAS研究的安全性數據發表，連帶了影響SHARP與IMPROVE-IT研究的進行，不過這兩個研究的安全性委員會已經決定依照原本計畫繼續進行研究..

又回到當初rofexocib的現場，左邊一篇研究說安全無虞，右邊一篇研究說小心使用..

我好奇的是，這篇研究的作者們，怎麼拿到這些安全性數據的，這一定不是沒有三兩三的人可以拿到的阿..

雖然文章中信誓旦旦地說"這項分析跟藥廠一點關係都沒有"..但一個作者是IMPROVE-IT研究經費雇用的統計學家，一位接受Merck的顧問費與擔任Schering-Plough藥廠的非給職顧問..

Published at www.nejm.org September 2, 2008 (10.1056/NEJMsa0806603)

圖中那個炸彈連接USB是怎樣，難不成接上去後開機會爆炸...