12月 2008

Azathioprine OR Methotrexate for Vasculitis?

上午11:34:00

Genetic Polymorphism Response to Clopidogrel..

上午10:54:00

Spontaneous Perforation of the Colon in ESRD Patients..

上午9:59:00

甚麼東西都可以塞住，真的，相信我..

脂肪栓塞 (Fat embolism) 不是指你胖到塞住，請放心..

脂肪栓塞經常產生於特定狀況之下，例如長骨骨折，骨盆骨折，骨科手術或抽脂 (liposuction)之後..還有一個常被漏掉的就是鐮刀型貧血 (sickle cell anemia)

這些微小的脂肪微粒，一旦進入體循環後，可能引起兩種傷害，一是栓塞直接帶來的傷害，另一個是游離脂肪酸 (free fatty acid) 所帶來的傷害..

最近就有一位年齡很大的病患，兩邊膝蓋都動了置換手術 (TKA)，手術後兩天，病患突然呼吸困難，血氧飽和度下降..

脂肪栓塞症候群 (FES)，在臨床上對醫師來說是很頭痛的一個診斷，如果沒有清楚的病史，有時候還熊熊不會想到它..

其症候有三個特徵，分別是: 低血氧 (hypoxemia)，神經學異常 (neurological abnormalities)與紫斑皮疹 (petectiae rash)..

約有一半的FES病患是需要接受呼吸器輔助呼吸的..且可能引發成人呼吸窘迫症 (ARDS)..

紫斑蠻特別的，容易在胸前，頸部，腋下等部位看到，這些紫斑的形成主要與微小脂肪粒在血管阻塞，使得壓力上升，將紅血球擠到組織間隙去..

診斷方面還是主要以臨床病史，症狀，及影像檢查為主 (包括胸部X光，胸部CT或T2影像的MRI)，實驗室檢驗值方面沒有甚麼特別用處..

治療方面，目前並沒有已經被證實有效的治療方法，但有許多實驗性療法曾經被嘗試過，包括:

- 類固醇: Methylprednisolone 7.5 mg/kg IV Q6H，共使用12個劑量，也就是兩天 (更正為三天)

- 抗凝血藥物: Heparin，目前大部分是用在預防方面，已經有兩項隨機分派研究險是可以降低FES的發生率..但用在治療方面證據不足..

因此，我們目前的治療方法還是使用Heparin，但使用各兩天之後，病患的血小板數目就掉了一半..之後還是停止使用，持續接受呼吸器治療中..

Adapted from Textbook of Respiratory Medicine 4th Edition

Evidence-Based Feeding Guidelines Improve Clinical Outcome?

晚上10:56:00

我餓了..天氣一冷就常常餓..

在加護病房裡面，每床病患都露出嗷嗷待哺的樣子..

但是你待過你就知道，在加護病房裡面有千百個不能讓他吃飯的原因..

小到做各檢查，上消化道出血，腸絞痛，腹瀉等等..

甚至是特定的疾病與處置，例如開刀或是急性胰臟炎 (acute pancreatitis)..

這種情況下，病患的營養狀態怎麼可能會好，更何況病患處於極大壓力之下，需要更多的營養與熱量來應付..因此，許多研究都致力於看補充足夠的營養是否可以改善病患預後..

這各禮拜的JAMA上面，刊登了一項非常辛苦且很棒的研究，利用擬定實證為基礎的指引，一方面希望促進病患早點進食，一方面希望提供病患足夠的營養..

這各團隊所擬定的建議與策略包括:

- 早期經由腸道進食 (24小時內)
- 靜脈營養比標準照護好 (標準照護是指只給糖水)
- 當腸胃道排空不佳時，使用促進腸胃蠕動藥物
- 腸道營養下，72小時之內無法達到80%目標，加上靜脈營養
- 以標準流程處理腹瀉

基本上這些東西我們在加護病房都有在做，也都是訪視的項目，當然也是欺壓我們辛苦營養師的重點 (嘿嘿嘿..被我出賣)

這是項群聚 (cluster) 隨機分派研究，也就是說他不是隨機分派病患，而是隨機分派加護病房..

主要試驗終點為出院存活率，這應該是重症相關研究的最終目的，總是希望病患可以活著出院..

結果顯示，主要試驗終點方面並無顯著差異，28.9%比上27.4% (P= 0.75)

但其他次級試驗終點方面:

- 病患確實比較早開始進食: 0.75天比上 1.37天 (P< 0.001)
- 且比較常達到熱量目標: 6.10 比上 5.02 (單位為每10病患進食日達到熱量目包的平均值)
- ICU住院天數，整體住院天數與ICU死亡率都沒有顯著差異

這項研究的設計有點像過去針對敗血症的EGDT療法，也是講究"速度"，以流程圖的方式來指引治療..

很可惜的，這項研究並未證實這樣的做法可以提高病患存活率，或是改善其他重要的臨床預後..

不過這項研究所提出的實證建議，確實值得我們好好詳細研究其可行性，對於我們嗷嗷待哺的病患，給予更足夠的營養支持..

Adapted from JAMA. 2008; 300: 2731-41.

Second Look at JUPITER..

上午11:48:00

最近最廣為人談論的研究，就是邱比特研究..

因為已經有一段時間沒有這麼震撼人心的研究結果..

詳細地看了一下研究的步驟與設計，有幾個雖不完美但值得討論的地方提供參考..

首先，當然是所有提早結束研究的痛..

就是你只要是提早結束，就一定會有人對這個提出質疑，不管你是使用甚麼提早結束的定義..

在邱比特研究中，同樣是個獨立的委員會 (DMC) 進行"事先"決定好的期中分析，且以O'Brien-Fleming stopping boundary作為判定停止的準則..

有興趣的高手們請參考 Lancet. 2005;365:1657-1661.

根據這些法則，經常會推演出一個比較嚴格的type I error範圍，也就是俗稱的較小的P值..

以一般普遍認定P小於0.05視為達到統計上顯著差異時 (也就是我們接受type I error為5%的程度)，期中分析就會使用更低的界限，例如小於0.01甚至是更低的值作為標準..

不管你怎麼推演，提早結束的研究就是沒有完全的後續追蹤，這對於"預防"的研究可能更是致命傷害..

以邱比特研究來說，原先預計的追蹤時間為5年 (60個月)，但是結束時後續追蹤中位數為1.9年，應該看得出來與原先預計的相差甚遠..

所以這點被爭議，算是個無法推諉的原罪..

另外一點，有些專家會擔心，藥廠會因為這項研究針對的對象是"apparent healthy"病患，且有正面的研究結果，因而拿這篇研究來推廣使用到"一般大眾"..建議這些人每天一顆rosuvastatin，就可以預防心血管疾病..

但是這樣的結論是確實是外推的..也就是說並不是這樣的..

我們仔細來看他收納的族群，他定義的"apparent healthy"是指沒有高血脂 (LDL小於130 mg/dl)，且hs-CRP超過2 mg/L的病患，且不能夠有一堆疾病，包括糖尿病，高血壓控制不佳等等..

但實際上，一般大眾符合這些條件的人，比例有多少?

我們看一下實際篩選的結果，總共篩選了89890位病患，但最後僅有17802位病患 (19.8%) 完成隨機分派..將近80%的病患都是不符合收納條件的..

其中，最大宗的是膽固醇過高病患 (52.2%)與hs-CRP未超過2 mg/L的病患 (36.1%)..

因此，可以因為這樣的研究結果推廣到普羅大眾嗎? 研究篩選的過程顯示，僅有不到20%的病患是符合收納條件且完成隨機分派的..

站在實證的立場，這個藥物對這各族群的病患有效果，是不能外插或推論到其他風險更高或是更低的病患..

這點是非常重要的..

第三，研究收納條件中，以hs-CRP作為篩選條件，事實上，CRP是個急性反應蛋白，很容易受到許多因素影響，包括吸菸，血壓控制，甚至是特定疾病，例如發炎性疾病或感染..

當然這項研究排除慢性發炎性疾病，例如RA與SLE等等..但是仍然無法排除其他影響因子；再來CRP在心血管疾病的"因果關係"為如何，目前仍有爭議..

到底是先有雞還是先有蛋?

最後，在研究結果方面，這項研究不能免俗地還是使用了合併試驗終點 (Composite endpoint; CEP)，雖然每個試驗終點結果都蠻漂亮的，但仔細去看，感覺還是有些終點蠻雜的..

例如hospitalization for unstable angina就是一個..

最後的最後，這項研究是以時間為關係的方式推出NNT，而非用一般我們常用的1/ARR來計算..

所推出的NNT在治療2年時是95人，在4年時是31人，在5年時是25人..

如果將近100位符合收納條件的病患吃rosuvastatin，持續兩年後才可以減少一位病患發生CPE..

因此，我想C/P值就見仁見智了..

在NEJM上面舉辦的投票結果，對於是否會使用rosuvastatin預防心血管疾病的投票，結果是一半一半，平分秋色..那你覺得呢?

Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 2195-207.

FDA Warning: Oral Sodium Phosphate Solution..

下午4:45:00

"I Hate" Series: Common Cold..

晚上10:25:00

Antithrombotic Therapy for Acute PE..

晚上9:20:00

塞阿..肺栓塞 (pulmonary embolsim) 是加護病房中常見栓塞的一種..

住到這裡的病患，不是栓塞就是出血，真是兩種極端..

既然是塞住了，解決的方法當然是打通它..

既然稱為栓塞 (embolism) 想必是從其他地方來的，最常見的根源就是深部靜脈栓塞 (deep vein thrombosis)..

若你想要看的是DVT，請看這裡

肺栓塞 (以下簡稱PE) 最討厭的是可能引起血行動力學的不穩定，簡單的說有可能引發右心室的衰竭，進一步造成低血壓，甚至是猝死..

我們的治療方法分為兩種:

1. 溶解它: 使用血栓溶解藥物，例如t-PA，但目前的研究告訴我們，這對於較為嚴重的病患，例如所謂的亞廣泛性肺栓塞 (submassive PE) 或是血行動力學不穩定的病患，使用血栓溶解劑可以加速血栓在斷層掃描上所看到溶解地快一點，且血壓也會比較快穩定下來..

- PE再發風險 (2.7%比上4.3%，OR 0.67)
- 死亡率 (4.3%比上5.9%，OR 0.70)
- 重大出血率 (9.1%比上6.1%，OR 1.42)

*以上均未達到統計上顯著差異

Adapted from Cochrabe Database Syst Rev. 2006; 2: cD004437.

2. 抑制它: 對於比較輕微或是沒有那麼嚴重的病患，治療主軸就是放在heparin上面，不論是低分子量 (LMWH) 或是一般的，再加上VKA (vitamin K antagonist)

在使用一般與低分子量heparin的比較上:

- VTE再發風險 [OR 0.63 (0.33-1.18)]
- 死亡率 [OR 1.20 (0.59-2.45)]
- 重大出血率 [OR 0.67 (0.36-1.27)]

*以上同樣未達到統計上顯著差異

Adapted from Ann Intern Med. 2004; 140: 175-83.

Heparin的治療至少使用5天，之後需要VKA至少3個月 (視栓塞成因而定)..

這樣整理起來，應該有比較清楚一點點吧..下台一鞠躬

PS. 這張CT是個女的..甚麼，你認真了，那你就輸了

Adpated from Chest 2008; 133: 454-545.

2008/12/15 更新，補充一下LMWH與Heparin使用於PE的劑量建議 (跟ACS使用的劑量不太一樣喔!)

Heparin 80 U/kg IV，之後18 U/kg/hr，請記得每6個小時監測一次aPTT，目標為維持1.5~2.3倍

在ACS的劑量為60 U/kg IV，之後12 U/kg/hr，維持aPTT 1.5~2倍

在Enoxaparin方面，劑量是相同的，都是1 mg/kg SQ Q12H

Users' Guide to the Medical Literature..

下午1:12:00

Selenium for the Prevention of Cancer..

中午12:42:00

找找看你家說不定就有一罐..在你後面，我看到了..

維生素或稱維他命 (vitamin) 一直被賦予許多神奇的效果，從抗老化，美白，預防心血管疾病，中風，減少阿茲海默症，甚至是癌症..

任何人類束手無策或是擔心受怕的東西，都可以透過維生素來達成..

但是在一連串的挫敗之後，例如之前的HOPE study，到最後也搞得沒什麼希望..但是這類的研究，越挫越勇..除了常見的維生素之外，還加入了許多元素..

例如今天這各硒 (Selenium) 一樣，還記得你背過的週期表，硒這各東西在右邊阿，原子量為34，在希臘文裡面代表的是月亮的意思..

確實，早期的研究顯示，補充硒與一堆亂七八糟的維生素似乎可以降低癌症的死亡率，但年代久遠，且當時研究執行的嚴謹度..一直到現在都沒有定論..

這各禮拜的JAMA上面刊登了好幾篇與維生素有關的文章，其中一篇針對補充硒與維生素E，對於攝護腺癌的影響..

在這項稱為SELECT的研究中，總共有35533位男性被隨機分派成4組接受不同的治療，這些受試者的PSA必須低於4 ng/ml，且肛門指診必須是正常的..

這4組包括Se + Vit. E，Se，Vit. E與安慰劑，後續追蹤最少7年，最長達12年..

目前，平均後續追蹤達5.46年後，各組受試者發生攝護腺癌的危險比值 (HR) 為:

- Vit. E 1.13 (0.95-1.35)
- Se. 1.04 (0.87-1.24)
- Vit. E + Se. 1.05 (0.88-1.25)

你可能會問，那還有一組咧? 那一組是安慰劑組啦，被抓去跟其他組比較了..

曾經有人發現，硒可能會增加糖尿病發生風險，在這項研究中，服用硒的受試者，發生糖尿病的風險稍高 (HR 1.06，但未達統計上顯著差異)..但不管怎麼說，主要的試驗終點是失敗的..

這類的癌症預防研究並不容易進行，因為受限於癌症的發生並非一兩天甚至是一兩年的可以觀察得到的..

另外一方面，一開始通常會找風險超高的病患，例如已經罹癌，治療後要預防再發的，有特殊基因突變的，例如大家都知道的BRCA基因突變，或是APC基因等等..

但常常是在要推廣到"大眾"這一塊時，就戰死沙場，目前比較有正面證據的應該還是子宮頸癌疫苗..這類要靠大還丹的研究，一直以來都是各說各話..

ㄟ..你後面那罐可以收起來了吧..還留著..!?

Adapted from JAMA. 2009;301(1):(doi:10.1001/jama.2008.864).

你沒看錯我沒打錯，JAMA已經排到2009年去了，因為他年底都會大休假..這點跟NEJM完全不同..

Work Hours for Residents..

下午4:32:00

Problem-Based Learning Workshop..

下午3:46:00

Evidence-Based Medicine Workshop..

上午9:06:00

今天好不容易請各假 (不是無薪假) 參加了一個EBM workshop..主講人只有一個而已，但來頭不小，是Lancet (柳葉刀，一定要樣翻嗎?) 的執行編輯 (executive editor)，就是專門負責退稿的..真是椎心之痛..

現在臺大醫院院長正在上面很努力地擠出英文來，不過可以聽得出來最後的脫稿演出有點..點點點..

Lancet在醫學期刊裡面絕對是算翹楚，跟N Engl J Medicine與JAMA都是大家夢寐以求的期刊..如果可以登上這些期刊，這生就算沒有白活了 (哪天我登了，抽印一千本在捷運站發..)

這個執行編輯，Google了一下，似乎負責開發"華人地區"的市場，在5月的時候，他也曾到中國北京去發表演講，講題也是如何發表到國際知名的期刊..

這次的講題主要是有關於以Lancet的觀點，他們想要怎樣的paper，也就是說，我們該作甚麼樣的paper..

"不知何年何月，得償所望..." (請尾音上揚)..

在演講中，他特別強調，如果你是年輕的研究者，可以試著發表case report，他們要的不是很複雜，罕見或是不易診斷的疾病，他們要找的是可以對年輕醫師，甚至是實習醫師有幫助的日常疾病，藉由鑑別診斷來教育這些醫師..這個N Engl J Med上面那些超神的case就不太一樣了..

在編輯的角度來看，他們最想要找的題材是，這項研究是否會改變目前的執業?

當然因為這種研究，是最容易吸引到大眾的目光..在商言商，如果他們的期刊發表了吸引世人目光，不論是專業或是非專業人士，對他們的期刊也是非常有幫助的..

他們也想要"First to Last" paper，也就是說，要嗎你就是第一個想到做出來的，要不然你就是以最嚴謹的方法做出這個問題最後的答案，也就是說這個問題就此終結..這樣的研究是他們最喜歡的..

Submit到Lancet的文章中，台灣一年有129篇，比中國，日本都還要少，當然這也可能與台灣比較多文章都投到美系的期刊也有關係..最大宗的還是以歐洲為主，比美國整整多了快一倍..

值得一提的，台灣去年投的129篇，只有三篇刊登出來，這也算是台灣之光了，一篇是article，一篇是seminar，一篇是case report..

其他，全部中箭下馬，你看這個競爭的激烈，有多恐怖..其中，台灣之光發表到Lancet的研究是:

中央研究院的溫啟邦研究員等人所作的，也算是台灣的國病了，慢性腎臟疾病的盛行率，以及相關的危險因子，Dr. Bill Summerskill就直接說了，這篇文章之所以會被發表，因為這是這項議題目前世界上最大型的研究，真不知道是要高興還是難過..

All-cause mortality attributable to chronic kidney disease. Lacnet 2008; 371: 2713-82.

接下來就是RCT要發表時的相關注意事項，包括pre-specified analysis，endpoint的選擇等等，跟一般所說的並無太大差別..

他有提到，在你的文章中，尤其是在"Discussion"中，最好可以提到這對於特定對象，例如醫療照護人員，病患甚至是政治決策者，你的發現給他們帶來甚麼意義? 所以我們以前為paper而paper..湊一堆東西出來，難怪不受歡迎..

他有提到一些在撰寫研究計畫時可能會應用到的相關網站，例如:

RCT，請看CONSORT

Observational study，請看STROBE

Meta-analysis，請看QUOROM

中間的QandA成了Lancet Editor鞭打大會，好幾個人劈頭就問，"Why these papers rejected? Is there any bias?"

他的回答是，這些被退回的研究，絕大多數是因為缺乏"一般性"，他可能做了太特定的疾病或是狀況，但是這些狀況或是疾病並不能吸引全世界所有讀者的眼光..

再來，語言與格式也一直是編輯們很重視的，因此，台灣的文獻接受度相對地並不高..

Lancet 官方網站待續..