9月 2010

次組分析的嚴格評讀 (Critical Appraisal of Subgroup Analysis) 下集...

晚上10:50:00

次組分析的嚴格評讀 (Critical Appraisal of Subgroup Analysis)...

晚上9:54:00

好奇是人的天性，或許我有點多疑 (skepticism) 但科學的精神就是實事求是..

如果你有點影響力 (這代表你說的話有人會聽)，請你一定要看完這一篇..

次組分析 (subgroup analysis) 就像是嚼之無味棄之可惜的贈品..

第一件事情，在看次組分析時，請務必記得一個觀念，這通常用來產出新的假設 (hypothesis formulation)，而不是用來確認某個假設 (hypothesis testing)的..

所以如果你要拿次組分析結果來決定對哪些特徵病患使用那種治療，那你跟你的患者都必須承擔相當的風險..

第二件事情，次組分析的角色，通常是在看治療效果在不同的族群上是否一致，也就是說，治療效果顯著時，去看是否有因子會影響這個效果..

而不是在沒有顯著效果時，去撈哪種因子可以翻盤 (這招真的很常出現..)

歷史上，被人詬病的次組分析不勝枚舉，重症患者嚴格控制血糖的研究 (Leuven研究)，只要是待過加護病房的一定都知道..

在針對內科重症患者進行的研究中，研究結果發現，嚴格控制血糖，相較於傳統血糖控制，並不然顯著降低主要試驗終點 (住院死亡率)..

但是作者進行了一個次組分析，告訴讀者住加護病房超過三天的患者，嚴格控制血糖可以顯著降低死亡率 (52.5% vs. 43.0%; P=0.009)..

Adapted from N Engl J Med. 2006; 354: 449-61.

但是這像次組分析犯了一個大忌，也是非常常見的一個問題，就是這個病患特徵並不是在一開始 (baseline) 就決定的..

怎麼說，例如性別，男性女性"通常"不會在加入研究後突然改變，除非變性..

但是誰會住加護病房超過三天，不太可能在試驗前就知道，因此，這項比較站在一個不平等的立場上，湊巧的機率很高..

再舉一個例子，最近才剛發表的CURRENT-OASIS 7研究，這是一項比較不同劑量aspirin與clopidogrel的分層研究，在比較高劑量與標準劑量的clopidogrel時，使用高劑量clopidogrel並不能顯著降低主要試驗終點 (30天時心因性死亡，心肌梗塞或中風)..

但是在次組分析中，研究者指出，隨機分派後接受PCI患者，發生主要試驗終點機率顯著較未接受PCI患者低..

我們可以說，接受PCI患者使用高劑量clopidogrel是有效的嗎 (常常結論是這一句話)..

Adapted from N Engl J Med. 2010; 363: 930-42.

待下篇，太長了...

手持裝置的醫學應用 (Meidcal Use of Portable Devices)...

晚上10:00:00

記得剛開始用個人電子助理 (Personal Digital Assistant; PDA) 是早在大四實習的時候..

那時候只有黑白的Palm V (最高級的)，至今仍是經典中的經典..不論外型，耐用度，電力續航..實在令人難忘..

我的第一台是Palm III後來換成IIIc (256色，也是第一台彩色的Palm PDA)..

那時候就著迷於將教科書 (那種厚達上千頁的) 轉檔，供iSilo電子書程式查閱..

所以那時候轉了一堆教科書，包括Harrison's Principles of Internal Medicine (似乎是14版)..相信夠資深的人們也有類似的經驗..

那時的Palm系列，醫學應用大都為電子書閱讀 (很痛苦)，加上藥典的查詢 (那時最多人使用的是ePocrates..

接下來進到了Sony CLIE時代，與Palm最大的不同，在於多媒體 (加入MP3，照相，錄影，甚至是無線上網功能) 與更時尚的造型..

一樣，如果夠資深的，一定知道PJW這號人物，跟他買了不下20台CLIE..

當時的醫學應用，除了醫學計算機之外，許多的資料庫軟體大放光彩，包括Lexi-comp，Micromedex都在那個時候就已經成型了..

從CLIE N700，T650，TG50，TH-55 (買了3台，現在還有2台服役中)，UX-50 (經典鍵盤)，當時覺得醫學應用應該就停在這裡了，大多數的書籍都已經電子化，資料庫的查詢也很成熟了..只要定期手動更新資料庫就好了..

接下來過了一段很糟的Windows Mobile時代，主要是HTC的荼毒，包括CHT9100 (在資訊展被偷了)，Touch，Touch Dual (經典滑蓋，非常好用)直到Diamond..

Windows Mobile介面實在是頓到一個可以，或許是我要求太多，但在臨床上真的很需要一開機就可以很快地找到答案，軟體介面也不符我外貿協會的標準，再加上，蠻容易當機的..

因此，這個OS被我淘汰了..

之後來到了iPhone時期，挾著AppStore的便利性以及大量軟體工作者與廠商的投入，更重要的，配合前所未有的網路連結，大部分醫學應用軟體除了資料多之外，更可以做到即時更新..這是與之前最大的不同..

當然，好用的，可用的還是那幾十種，累積了這麼多年的經驗，Lexi-comp與Skyscape等大廠都已經成熟，在iPhone上，無線應用以及廣大的使用群，都是最大的優勢..

突然，跑出一個Android機器人，HTC Desire成了下一個目標，但很可惜的，目前Android在醫學應用上還在起步，雖然許多軟體已經有Android OS版本，但卡在台灣遲遲不能開放付費Android Market，所以這些軟體"基本上"跟我們無緣..(破解的不算)..

Android另外一個討厭的地方，在於Android Market的管理，上面真的太多垃圾軟體，甚至有會盜取個人資料的假軟體，這對使用者與程式設計者來說都是非常遺憾的事情..

哩哩砸砸那麼多，如果你希望你的手持裝置在打電動看新聞之外，還有醫學相關應用，目前最適合的仍然以iPhone/iPad/iPod為主，有潛力的是Android..

在採購這些東西的時候，其實只有兩個考量而已，就是"會不會用"以及"用得到嗎?"

附註: 曾經一台機器裡面裝了20本教科書，可是根本不會去翻他阿 (殘害眼睛)..還有，最好的手持裝置，是腦袋..

透析患者的TdP (Torsades de pointes in Patients Undergoing Hemodialysis)...

下午3:01:00

Avandia美國限制，歐盟停用 (FDA Restricts Use of Avandia AND EMA Recommends Suspension)...

上午9:00:00

Tiotropium用於控制不佳的氣喘患者 (Use of Tiotropium in Patients with Uncontrolled Asthma)...

上午8:45:00

這個藥還真多爭議，Tiotropium (Spriva) 屬於長效型乙醯膽鹼拮抗劑，也是一種支氣管擴張劑，目前的適應症為慢性肺阻塞疾病 (COPD)..

使用在COPD的證據，大家都會想到UPLIFT研究，但是這不是今天的重點..

Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54.

氣喘患者到底需不需要這類藥物? 還是這又是個拓展新市場的策略?

自從長效型乙型受體致效劑 (LABA) 被大家嫌棄後 (是因為他是LABA而不是ABBA嗎? 很冷..)

有專家學者想要嘗試這個支氣管擴張劑使用於氣喘，尤其是控制不佳氣喘患者上的效果..

NEJM日前刊登了由NHLBI資助的一項三向 (three-way)，雙盲 (double-blinded)，交叉 (crossover) 試驗..

他們想要證實的是，氣喘患者，當控制不佳時的三種策略，分別是吸入型類固醇劑量加倍，使用tiotropium或salmeterol，短期治療3週後對肺功能 (晨間尖端吐氣流速PEF) 的影響..

因為這是個交叉試驗，所以所有的受試者都會接受到這三種策略治療，

每次間隔2週..

這項研究使用三個笨蛋 (triple dummy) 的方法，因此同一位受試者同時需要使用三種吸入劑，其中兩種是假的..

這項研究收納對象年齡平均42.2歲，罹患氣喘的病史平均長達26.1年，用藥前的平均FEV1%為71.5%，用藥之後平均增加14.9%..

研究結果顯示，晨間PEF，使用tiotropium時或salmeterol時，相較於試驗前，顯著增加 (分別增加24.4 L/min與18.0 L/min)..

但是吸入型類固醇劑量加倍，並未顯著影響晨間PEF (降低1.4 L/min; P=0.69)..

在其他試驗預後方面，也都有類似的研究結果..

尤其對病患心理生理壓力都很大的，因為症狀惡化需要緊急至急診就診這一項..

使用Tiotropium，吸入型類固醇劑量加倍或 Salmeterol分別有2個，6個與2個人次需緊急至急診就診..

當然，這是個目前可獲得研究設計/執行最佳的研究，雖然他人數並不多，使用交叉試驗 (樣本數目不足不得已)，但是還是讓我們看到一些初步的研究..

針對與研究收納相似的病患，使用Tiotropium將是個選項，將吸入型類固醇劑量加倍並沒有幫助，短期使用Salmeterol並不是洪水猛獸..

分層越多的研究，似乎越符合臨床的困境 (多重選擇，但只有一對一的比較研究)..

Adapted from N Engl J Med. 2010 September 19, 2010 (10.1056/NEJMoa1008770)

Pioglitazone可能增加膀胱癌風險 (Potential Increased Risk of Bladder Cancer of Pioglitazone)...

中午12:13:00

肌肉鬆弛劑用於急性呼吸窘迫症 II (Neuromuscular Blocking Agents in ARDS)...

上午8:08:00

肌肉鬆弛劑用於急性呼吸窘迫症 (Neuromuscular Blocking Agents in ARDS)...

凌晨12:58:00

FDA對Avandia的投票結果有偏差 (Accusations of Bias Among FDA Rosiglitazone Panel)?

凌晨12:07:00

中了流感到底該怎麼辦 (Influenza Diagnosis AND Treatment)...

晚上11:43:00

最近的流行性感冒 (influenza) 越來越多，相信下一個高峰 (peak) 應該就是在最近了，因為開學了..

隨著醫藥界對流感診斷與治療的經驗累積，大家對於流感比較沒有那麼懼怕..

整理目前一些最常被問到的問題..

Q 流感潛伏期 (感染流感病毒到發病所需時間) 有多久?

A 平均為1~4天，可長到7天；住院或免疫功能不全患者可長到數周甚至數月

Q 流感最常見的症狀是什麼?

A 虛弱 (94%) 肌肉痠痛 (94%) 咳嗽 (93%) 鼻塞 (91%)；跟非流感患者比起來，罹患流感患者比較容易有發燒 (68%與40%)，咳嗽 (93%與80%)..

附註: 請注意仍有一定比例流感患者沒有發燒，請勿將沒有發燒作為排除標準

Adpated from Arch Intern Med. 2001; 160: 3243-7.

Q 哪些症狀與病徵比較像是流感? 或比較不像流感?

A 有咳嗽 (OR 6.7) 及發燒 (OR 3.1) 與PCR證實流感顯著相關，同時有咳嗽與發燒症狀的患者，診斷為罹患流感的敏感度77.6%，專一度55% (LR+為1.72 LR-為0.55)..

Adapted from Clin Infect Dis. 2000; 160: 3243-7.

Q 新流感 (2009 H1N1) 與一般季節性流感的症狀一樣嗎? 如何區分?

A 臨床上單靠症狀無法區分，研究指出，與新流感顯著相關的症狀包括發燒 (超過38C)，咳嗽，頭痛，流鼻水，胸部X光檢查正常，沒有白血球過高 (一種感染指標)

Adapted from PLoS One. 2009; 4: e8453.

Q 要做快篩嗎? 快篩準嗎?

A 對於有已知病例的地區而言，快篩並不會改變治療策略；目前所謂快篩 (rapid antigen test) 敏感度隨著廠牌不一，這個之前我們已經討論過，請見這裡，病史與症狀符合流感診斷標準，不一定要經過快篩，快篩只能區分A型或是B型流感，無法得知是否罹患新流感 (2009 H1N1)

Q 罹患流感要吃克流感嗎? 一定要在發病48小時內吃嗎?

A 大部分流感患者症狀是自限性的 (自己會好)，除了症狀處理藥物之外，並不需要吃克流感，研究指出，高風險成人與青少年使用克流感最符合經濟效益

Adapted from Am J Health Syst Pharm. 2009; 66: 469-80.

高風險群包括孕婦，糖尿病患者，免疫功能不全患者，心臟，肺臟或腎臟功能不全患者..

48小時內使用效果比較好，但不代表48小時之後服用就完全無效，一項研究指出，因為流感住院患者 (較為嚴重)，使用克流感可以顯著降低15天死亡率，其中只有29%是48小時內使用 (71%為超過48小時)..

Adapted from Clin Infect Dis. 2007; 45: 1568-75.

Q 克流感有效嗎?

A 一般患者使用約可以減少病程一天 (1050元減少一天病程)

Adapted from BMJ. 2009; 339: b5106.

Q 打疫苗有效嗎? 得了流感之後還要打疫苗嗎?

A 如果你已經感染流感，今年的疫苗為綜合型，包括新流感，因此，打了疫苗仍然可以預防你感染不同病毒株的流感，所以還是得打..

Q 戴口罩有用嗎? 要戴哪一種口罩?

A 首先，夜市買的那種上面有哆啦A夢的，一定沒效! 接著，少數前瞻性研究顯示，戴外科口罩 (surgical mask) 一般藥局在賣的那種，跟N95口罩，在降低流感感染上，效果差不多，但最重要的是，戴口罩的人可以撐多久，口罩拿下來後，大大小小的分泌物還是可能傳播給周遭的人..為避免腦袋缺氧，奉勸待外科口罩就好..

Adapted from Emerg Infect Dis. 2009; 15: 233-41.

有關口罩大戰，請看外科口罩與N95那個比較好?

有關於使用克流感的問答，之前也寫過了，請看

服用克流感應該知道的事克流感終極給藥指引

戴口罩，多洗手，維持環境衛生，特別注意已發病的患者 (我們在醫院跑不掉)，該打疫苗的還是挨一針吧..(今年不知道又會不會吵要不要打疫苗，不想再吃雞排了，別吵了..)

分享

以輔酶Q10治療粒線體疾病 (Use of Coenzyme Q10 in the Treatment of Mitochondial Disease)...

下午3:23:00

綜合分析與隨機分派研究的大戰 (Meta-analysis versus Randoized-Controlled Trial)...

上午10:58:00

去年是很豐富的一年，除了年初的Clopidogrel與PPIs類藥物交互作用的事件外..

還有Rosiglitazone餘波盪漾 (一直到現在還在盪)..

還有一個就是長效型抗膽鹼激性吸入劑可能增加COPD患者心血管死亡率的問題..
後面兩個問題都是從"綜合分析 (meta-analysis)"開始的..

附註: 當然這些消息傳開了之後，就會有許多人跳出來說，他"早就"觀察到了 (馬後炮)...

綜合分析在找尋罕見的不良反應上似乎是個好工具，他可以增加樣本數目，增加看到罕見不良反應的機率..

在長效抗膽鹼激性吸入劑 (Tiotropium) 這個例子，到底綜合分析可信，還是單一，長期追蹤，且執行較為嚴謹的隨機分派研究可信?

如果這時候你回到實證醫學最喜歡的金字塔，你會發覺系統性綜論/綜合分析的等級是高於隨機分派研究的..那這樣還需要比嗎?

FDA代表性官員近日再度發表了一篇文章在NEJM上，是他們後續召開專家會議與檢視這些研究數據後的"角力"結果..

重點不外乎三方面:

(1) Singh等人進行的綜合分析 (JAMA. 2008; 300: 1439-50.)

(2) UPLIFT隨機分派研究 (N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54.)

(3) Singh + UPLIFT的綜合分析 (Respir Res. 2010;11:56.)

到底要相信哪一個?

FDA的看法跟去年我們討論的相同，Singh等人所進行的綜合分析有諸多限制，且這些限制"會"影響結論..

這些限制包括:

(1) 僅選擇有"心臟血管預後"的研究: 選擇性誤差，但這個並不容易解決，除非能夠做到病患層次數據 (patient-level) 的綜合分析

(2) 綜合分析中收納許多小型研究，在"maintenance" 上差異很大，包括退出率，後續追蹤的時間長短等等

附註: 吃安慰劑而又可以一直留在安慰劑組的，通常是比較身強體壯的，相對的在評估"傷害"的研究中，就比較容易比出差異..

因此，還是應驗了一句話，即使把那些常用的評讀工具都勾完了，還是看不出什麼所以然捏..

FDA的投票結果是一面倒的，認為這項有諸多限制的綜合分析並沒有比單一大型，追蹤時間較長的隨機分派研究來的有說服力..

以CEBM的證據等級區分，綜合分析還是高於隨機分派研究，但如果以GRADE的證據等級，這篇綜合分析可能會被扣蠻多分的，扣到"弱" (low) 都有可能..

那如果換個想法，我把這些研究全部都合併起來，那會如何? 老實說，不覺得更亂嗎? 如果真的要做傷害的綜合分析，病患層次 (patient-level) 的數據將會是黃金法則..(但是難阿，除非你是大頭中的大頭)..

FDA的結論是: 目前的證據並不支持COPD患者使用長效膽鹼激性吸入劑會增加心血管事件發生率，但另一種劑型 (Respimat) 仍在研究中..

維生素K用於治療Warfarin過量 (Vitamin K in the Management of Warfarin Overdose)...

晚上8:58:00

實證醫學會年會 (TEBMA Annual Meeting)...

上午11:27:00

昨天殺到台中去參加了今年的實證醫學會 (TEBMA) 年會..

去年在台北榮總，今年則是在台中榮總舉辦..

就如同其他醫學會一樣，現場有壁報展示，口頭論文發表，還有會員大會，專題演講與工作坊...

詳細議程請見這裡

今年依然請到許多專家學者 (大頭) 與會，現場冠蓋雲集，各醫院的實證醫學中心主任幾乎都到齊了...因為我頭不大，所以東看看西看看暢行無阻...

今年的壁報展示跟去年差不多，主要是以遇到的臨床問題利用實證的手法回答，RevMan的使用情況越來越普遍了...

有兩點值得觀察的:

(1) 許多研究仍然為"Meta"而"Meta"..一心想要合併他，但不確定合併的意義在哪裡?

(2) 缺乏證據等級的評比與臨床建議

工作坊部分，我們參加的是口頭論文報告與實證藥學部分，口頭論文還是以護理與醫師為主，報告內容應該說是非常多元，各種領域都有，但如果能夠稍稍地分類一下，或許可以讓聽眾們更容易選擇...

實證藥學部分，請到兩位在藥學 AND 實證部分非常有名的講者，分別是高榮的林佩津總藥師跟三總的李權芳主任...

林佩津藥師主要講的是在部內，尤其是在臨床藥師端，如何推行與實踐實證醫學，除了期刊導讀之外，她們也做了許多計畫，包括G-CSF，NK-1受體抑制劑使用的實證探討，她本身也針對加護病房內壓力型潰瘍的預防進行了一篇系統性綜論，並發表在國外頂尖的重症醫學期刊 (critical care medicine) 上..

Adapted from Crit Care Med. 2010; 38: 1197-205.

李權芳主任提供的是考科藍 (Cochrane) 要求將過去發表的系統性綜論更新的經驗，要更新當然要先發表，考科藍為了持續維持已發表系統性綜論的狀況，會定期要求當初的作者更新 (Update)...

當然有了一次的經驗之後，之後再更新的難度較低 (其實應該是看該領域雨題目的熱門程度)，但在國內發表於考科藍的文獻並不多 (雖然很多專家努力中)，能夠挨到要更新了，應該是第一次...

事實上，考科藍這幾年來已經轉變成有影響因子 (impact factor)，2008年的IF為5.182分，2009年增加到5.653分，這裡

因此吸引更多學者專家註冊題目，並執行系統性綜論..

李主任提到很多更新的過程與考科藍的秘書處是如何來信恐嚇他要更新，否則這項工作就會交給別人來做了..

(確實是很硬)

這樣的做法是可以理解的，因為實證的精神就是要取得"目前"最好的證據...

硫酸鎂用於治療SAH (Magnesium Sulphate in the Management of Patients with Aneurysmal SAH)...

下午1:40:00

口服還是靜脈注射Nimodipine (Route of Nimodipine in the Management of SAH)...

晚上9:37:00

蜘蛛膜下腔出血 (subarachnoid haemorrhage; SAH) 來得是那麼突然..卻又奪走了無數人的生命..

現在不是悲傷的時候，Nimodipine (Nimotop) 這個最常使用於處理SAH後血管痙攣的藥物，他是一種鈣離子阻斷劑，特別作用在腦血管..

今天被問到了一個問題，請問一下，口服的Nimodipine比較有效? 還是靜脈注射的?

從小時候，媽媽就教我們，要是生病吃藥沒有好，就要到護士阿姨 (正妹?) 那邊注大叢的 (台語很爛抱歉..)

意思就是要去打針了 (還記得小時候打完針，護士小姐都會給我一顆糖，現在可能是給我一巴掌，叫我出去吧..)

想像中，理論上，靜脈注射沒有口服吸收的問題，除此之外，可以提供更穩定的血中濃度，照理說應該只會更有效不會更沒效...

接著，住院醫師就拿出了一篇考科藍圖書館 (Cochrane Library) 的系統性綜論，告訴我說，上面寫口服有效，靜脈注射的沒效也不建議ㄟ...

果然是練家子，好個考科藍圖書館，竟然砸我招牌...難道我媽媽跟我講的是錯的? (誤)

確實，根據這一篇系統性綜論，收納使用口服nimodipine的隨機分派研究 (共4項，853位受試者)，使用口服nimodipine相較於控制組，可以顯著降低神經預後不佳的機率 (RR 0.67; 95% CI 0.55-0.81)...

相較於靜脈注射nimodipine，只有1項研究，收納886位患者，這項研究在神經預後方面，並沒有顯著差異 (RR 0.97; 95% CI 0.78-1.20)...

因此，看起來，口服的nimodipine是比靜脈注射有效的..(媽媽我錯了...)

但，怎麼可以這樣就算了，間接證據 (indirect evidence) 在GRADE裡面可是扣分項目之一，不同研究之間結果差異性大 (inconsistency) 再扣一分，收納研究的設計與執行多多少少都有嚴重的限制 (limitation) 可能也拿不到分..

所以，證據等級 (LOE) 是還是只能歸到"弱 (low)"了...

那怎麼辦? 挑人家毛病總是不難，EBM並不是訓練我們挑毛病的功力，而是要解決問題阿...

間接證據一直讓我們很頭痛，我比A帥，A又比B帥，就代表我一定比B帥嗎...

(結果是我們都不帥...)

如果有直接比較口服與靜脈注射nimodipine的RCT該有多好..(EBM之神阿..!)

有的，一項在瑞典進行的RCT，收納171位SAH患者，在48小時內投與口服nimodipine (60 mg PO Q4H) 或靜脈注射 (2 mg/hr IVF)...

試驗終點為DIND (delayed ischemic neurological deficit) 定義為新的局部神經功能缺損或24小時內GCS下降超過1分...

結果發現，兩種劑型是沒有顯著差異的 (28%相較於30%)，其他包括MCA內的平均血流速度，維持在120 cm/sec以上的天數，都沒有差異...

Adapted from J Neurosurg. 2009; 110: 58-63.

所以這個故事告訴我們..

(1) 媽媽告訴我們"注大叢"會比較有效不見得是對的

(2) 間接證據失效的機率非常高

附註: 事實上，美國食品藥物管理局 (FDA) 是對於靜脈注射nimodipine是很毛的，因為陸續接到因為醫療疏失，將口服膠囊內的液體以針筒抽出來，接著靜脈注射的病例，造成心跳停止，嚴重低血壓甚至是猝死，因此在2006年就明文嚴禁這樣的行為，但是問題並沒有解決，在2010年又發佈了一次警訊...

FDA警訊

分享