到了年底，不知道為什麼？有關statin的"傳聞"越來越多...

這一期的JAMA再度更新了"Clinical Evidence Synopsis" (每次更新，都一直擔心會不會是最後一次了)...

這次的主題是"Statin類藥物用於初級預防心血管疾病"...

附註：初級預防 (primary prevention) = 未發病時預防；次級預防 (secondary prevention) = 已發病預防再次發病

依照往例，JAMA的這一個單元，幾乎都是"引用"考科藍 (Cochrane) 系統性資料庫的文獻作為主軸...這一次也不例外～

Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD004816.

這篇系統性綜論收納18篇隨機分派研究，總共有56,934位受試者 (男女比6:4；85.9%為白種人)...

分析結果顯示：

(1) 以statin進行初級預防，顯著降低所有原因死亡率 (RR 0.86; 95% CI 0.79-0.94)

(2) CVD/CHD風險同樣顯著降低 (分別下降25%與23%)，任何不良反應 (any adverse event) 風險並未顯著增加 (RR 1.00; 95% CI 0.97-1.03)

(3) 第二型糖尿病顯著上升 (RR 1.18; 95% CI 1.01-1.39) [注意！僅有兩項研究]



Adapted from JAMA. Published online November 25, 2013. doi:10.1001/jama.2013.281348

隨後的主編評論中，針對這篇考科藍系統性綜論，以及著名的CTT綜合分析 (meta-analysis) 結果提出觀點...

附註：CTT為"Cholesterol Treatment Trialists"的縮寫，這個團隊收集受試者資料 (patient-level data) 進行綜合分析

配合之前提過的美國心臟醫學會 (AHA) 預防心臟血管疾病指引，其中就建議10年心臟血管疾病發生風險超過7.5%以上的成人，建議使用中或高強度的statin藥物降低心血管疾病風險...

而風險介於5~7.5%之間的成人，建議接受中強度 (moderate-intensity) statin藥物治療以降低心血管疾病風險...

Adapted from Circulation. 2013. doi:10.1161/​01.cir.0000437738.63853.7a.

早期的時候，阿斯匹靈 (aspirin) 一直是初級預防心血管疾病的主角，現在，正式納入了statin類藥物...

(1) 費用 (2) 不良反應 (包括常見的肌肉問題，以及雖不常見但很討厭的第二型糖尿病) 都是做任何決策時必須考慮的...

目前，還是適應症外用途喔！(提醒)

隨著美國心臟醫學會 (AHA) 年會的召開，NEJM上同步發表了三篇比較藥物基因學 (pharmacogenetics) 方式指引warfarin給藥劑量相較於臨床調整劑量方式的差異...

Warfarin這個藥物會抑制VKOR (vitamin K epoxide reductase)，影響維他命K對凝血功能的作用，因此干擾凝血，達到抗凝血的作用...

許多基因多型性 (genetic polymorphism) 會影響warfarin的抗凝血效果，主要透過:

- 影響warfarin的代謝: CYP2C9*2 C114R 及 CYP2C9*2 I359L
- 影響維他命K1的循環: VKORC1

使用Warfarin最討厭的地方在於他難以捉摸，一樣米養百種人 (最早發現基因多型性...難道是他) 給一樣的劑量，但每個人的反應都不太一樣...

因此，傳統上，會透過監測INR以後續調整劑量，但調來調去的，總沒有比一開始就可以預估出適當的劑量快且方便，因此，學者們根據基因多型性檢查結果，擬訂了配合多型性的給藥流程，目前這些研究就是在比較透過藥物基因學指引給藥，以及傳統按表操課方式給藥的差異性...

這三項研究有下列共通特點:

(1) 研究設計: 大型多中心隨機分派研究
(2) 試驗終點: INR介於治療區間的時間 (TTR)
(3) 基因多型性: 鎖定CYP2C9與VKORC1

雖然研究設計略有差異，但這三項研究的結論都是一致的，不論使用的是POC (point-of-care) 裝置檢測基因多型性，配合以基因多型性指引的流程調整劑量，還是以臨床執業常用的調整方法，短期內TTR的時間比例差異都不大...

Kimmel等人 (到底在等誰?) TTR 45.2% 與 45.4%
Verhoef等人 TTR 61.6% 與 60.2%
Pirmohamed等人 TTR 67.4% 與 60.3% (達顯著水準)

值得注意的是，這些研究都是鎖定起始劑量 (initial dosing) 對於中長期的影響 (畢竟warfarin不是吃這幾天而已，且INR高高低低也不是只有這幾天而已)　仍然未知，但根據目前的證據，花較多資源與經費進行基因檢測，且根據基因多型性決定起始劑量，目前似乎沒有太大好處...

A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin.

A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing

A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Acenocoumarol and Phenprocoumon

人的大腦會不會老化? 我的好像老化的很快...

自古以來人類一直不停尋找長生不老的方法，但大腦這個最關鍵最神秘的區域，一直沒有辦法有重大突破 (例如讓我變聰明一點)...

美國食品藥物管理局 (FDA) 曾針對statin類藥物與認知功能下降提出警告，但根據的大部分是上市後的病例報告，今天的內科學誌 (Ann Intern Med) 上刊登了一篇系統性綜論 (systematic review)，分析statin類藥物吃太多，是不是真的會影響認知功能?

研究者們收納截至2012年10月的醫療文獻，符合臨床問題的共有:

3篇隨機分派研究 (RCT)
16篇世代研究 (cohort study)
4篇病例對照研究 (case-control study)
4篇斷面性研究 (cross-sectional study)

作者們以各位熟悉的GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) 方式評比證據強度，結果顯示:

(1) 癡呆 (dementia)

中等強度 (moderate) 證據指出使用statin類藥物並不會增加癡呆風險，分別有1篇RCT與1篇收納10篇世代研究的綜合分析，顯示沒有顯著關聯性，甚至在綜合分析中顯示，使用statin類藥物與較低的癡呆風險有關 (RR 0.87; 95% CI, 0.82-0.92)...

(2) 阿茲海默症 (Alzhimer disease)

低強度 (low) 證據顯示，statin類藥物並不會增加AD風險，共有10項世代研究提供相關數據，合併後風險並未顯著增加 (RR 0.79; 95% CI, 0.63-0.99)...

(3) 輕度認知功能受損 (Mild Cognitive Impairment)

中等強度 (moderate) 證據指出使用使用statin類藥物部會增加MCI風險，同樣是1篇RCT與收納4篇世代研究的綜合分析數據，目前證據並不支持MCI風險會增加喔~

(4) 不論認知功能是否正常 (基礎風險不同)，statin類藥物都不會惡化認知功能 (以整體認知功能表現 global cognitive performance 評估)..

以MMSE (Mini-Mental State Examination) 評估整體認知功能表現，使用statin類藥物，不論是原本就認知功能受損，或是正常的病人，並不會惡化認知功能表現~

當然，這樣的次級數據 (secondary data) 仍然有許多值得注意的，包括 (1) 仍有許多研究是沒有任何與認知功能有關的終點而被排除的，(2) 目前的證據等級並不高，且有部分認知功能終點的數據精準度偏低 (3) 特定藥物的數據闕如，例如，目前並沒有任何使用rosuvastatin與認知功能的數據~

雖然FDA承諾會提供更多 (上市後) 資料，但目前沒有看到，直到更多資料發佈之前，這篇系統性綜論仍然是目前我擁有的最佳證據~

Adapted from Ann Intern Med. 2013;159(10):688-697.

之前我們曾經報導過...

[EBM] 中年男性補充綜合維他命可降低罹癌風險 [上集] (Long-Term Use of Multivitamin Cuts Cancer Risk)...

[EBM] 中年男性補充綜合維他命可降低罹癌風險 [下集] (Long-Term Use of Multivitamin Cuts Cancer Risk)...

還有...

維他命E增加出血性中風風險 (Effects of Vitamin E on Stroke)...

所以說，維他命 (vitamin) 這件事情還真的是熱門...也吵不完...

2003年，美國預防服務與任務小組 (the U.S. Preventive Services Task Force; USPSTF) 建議:

(1) 沒有足夠證據支持或反對使用維他命A，C或E

(2) 也沒有足夠證據支持使用綜合維他命 (或是合併葉酸及抗氧化劑的配方)

(3) 反對使用β胡蘿蔔素

Adapted from Ann Intern Med. 2003;139:51-5.

很快的，又過了十年 (跟ATP3一樣啦!!) USPTF在最近，以系統性綜論的方式更新了最新的證據...

"長期使用維他命是否可以降低癌症風險呢?" <--- br="" question="" short="">
USPTF的研究者們收集了兩篇大型研究 (共27,658位男性)，超過10年，合併後結果顯示，綜合維他命並未顯著降低癌症風險 (RR 0.94; 95% CI, 0.89-1.00)

這兩篇研究分別為:

SU.VI.MAX研究 Arch Intern Med. 2004;164:2335-42.
 
以及我們所熟知的

PHSII研究 JAMA. 2012;308:1871-80.

附註: 又出現令人又愛又恨的95% CI上限啊!!世界上的事情真是奇妙，應該做一個95% CI上限0.99與1.00研究的系統性綜論啊!!

其他包括β胡蘿蔔素，維他命E，硒 (selenium)，維他命C，葉酸，維他命D，鈣，目前的證據都未支持與癌症風險顯著改變有關...

作者們認為，分別檢視最大的兩篇研究，因為 (1) 個別研究效果差異不大 (2) 只對男性有效 (原因為PHSII研究針對男性，而SU.VI.MAX研究的次組分析結果對女性無顯著幫助)...因此認為不應該過度闡釋這些研究結果...

每次在"EBM" (探討研究證據的俗稱) 的時候，應用 (apply) 的部分最難，合併這兩項研究顯示，綜合維他命對癌症風險並沒有顯著影響，但應用性非常有限 (包括性別與不同營養狀態)，研究者們也提出了未來研究的方向 (還來!?)

P: 收納對象經該貼近一般民眾，別再分男性女性

I: 使用的綜合維他命應該更貼近市面上使用的配方

O: 預後追蹤應該夠久 (可能要超過十年)

各位~這個問題，十年後見~

Adapted from Ann Intern Med. Published online 12 November 2013 doi:10.7326/0003-4819-159-12-201312170-00729

去哪裡買這些可愛的娃娃啊!?

如果我的解剖學沒有被當，從左到右應該是...

心臟，腎臟，肝臟，後面的那個應該是肺臟...

編者按: 這應該小朋友都可以正確解答

住院病人發生急性腎損傷 (acute kidney injury; AKI) 除了藥物，休克等常見原因之外，注射顯影劑也是一個不可忽略的原因...

很可惜的，除了使用低分子量 (low-osmolar) 顯影劑，注射顯影劑之前補充水份，藥物預防顯影劑急性腎損傷 (CIAKI) 部分，一直都還是未定論~

曾經被提過用於預防CIAKI的藥物包括:

- Acetylcysteine (口服或注射)
- Aminophylline
- Fenoldopam
- 低劑量dopamine
- Sodium bicarbonate

現在，從觀察性研究得來的結果，statin類藥物也被推向預防CIAKI的領域，最近一篇刊登在JACC的隨機分派研究結果顯示:

收納504位未曾使用過statin類藥物的NSTEMI且預計接受心導管介入病人，隨機分派成兩組後 (各252位受試者)...

隨機分派後，實驗組接受rosuvastatin 40 mg速效劑量，之後每天使用20 mg，對照組則未使用statin類藥物...

這項研究的主要試驗終點為CIAKI機率，以注射顯影劑72小時內，血清肌酐酸 (serum creatinine) 濃度上升超過0.5 mg/dL，或上升超過起始值的25%...

研究結果發現，使用rosuvastatin相較於未使用任何statin類藥物，與顯著較低的CIAKI風險有關 (實驗組6.7%，對照組15.1%，P = 0.003)...

Adapted from J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 25. pii: S0735-1097(13)05355-2.

事實上，這些ACS病人，絕大多數都會使用statin類藥物，如果其他研究也可以重覆驗證這項研究結果，那將可以把未使用statin類藥物的ACS病人，使用statin類藥物的戰線往前移動...

從做完心導管後，想起來趕快給，到隨機分派後心導管前就趕快給，作者們在文章中討論了可能的機轉，不外乎抗發炎與對內皮細胞這些我們並不意外也不陌生的"可能性"...

有趣的是，之前已經有三篇綜合分析 (meta-analysis) 討論這個議題，但收納的研究族群差異性實在很大...很難給個答案啦!!

現實來說，對於該使用但卻未使用statin類藥物的ACS病人，不論是否用於預防CIAKI，把戰線提前到心導管介入前，應該是個合理的做法囉~