話說，美國食品藥物管理局 (FDA)在2010年的時候曾經發佈一則警訊：

老虎黴素可能增加死亡率 (Tigecycline Label Change - Increased Mortality Risk)

當時就點出，如日中天的抗生素tigecycline (Tygacil 俗稱老虎黴素)，可能與死亡率增加有關...

現在FDA經過兩年的監聽調查，進一步說明了這件事情：

FDA表示，決定於仿單上加註警語，說明老虎黴素使用於FDA核准或未核准的適應症，都可能增加死亡率 (那幹嘛還賣這個藥？)

2010年時，FDA進行了一項綜合分析 (meta-analysis)，合併了13篇第三、四期臨床試驗結果，發現使用老虎黴素語，相較於其它抗生素，可能與較高的死亡風險有關...

當時的數據是增加0.6% (95% CI, 0.1~1.2%)，換算為NNH為167人 (每使用老虎黴素治療167人，相較於其它抗生素，可能增加1人死亡)...

其中以使用於呼吸器相關肺炎 (ventilator-associated pneumonia) 的病人族群死亡風險差異最大...

因此，當時FDA決定替自家綜合分析掛保證決定發佈警訊...

好快，時間過了三年 (又老了三歲)，陸陸續續有許多類似的綜合分析結果發表，包括：

Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1162-72.

Efficacy and safety of tigecycline: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2011;66:1963-71.

Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials. Clin Infect Dis. 2012;54:1699-709.

FDA又說，從他們廢寢忘食地努力收集資訊，發現，即使使用於FDA核准的適應症 (複雜性皮膚感染、複雜性腹部內感染、社區性肺炎)，死亡風險仍然較高...

分析了10項臨床試驗後，發現使用老虎黴素的受試者，相較於其它抗生素，死亡風險同樣上升0.6% (95% CI, 0~1.2%)，這也太巧了！

死亡原因大多是與感染有關的併發症，感染狀況惡化，或其他原本就有的醫療問題...

FDA對健康照護人員的建議是，僅在沒有其他選擇時再使用老虎黴素 (Health care professionals should reserve Tygacil for use in situations when alternative treatments are not suitable)...

資料來源：Tygacil (tigecycline): Drug Safety Communication - Increased Risk of Death

雖然僅增加0.6%的死亡風險，但是不但沒有比較有效，反而增加死亡率，這可是傷腦筋的...

還有點時間，再做一個吧...

資料來源：食神

美國食品藥物管理局 (FDA) 今天發佈一則警訊，於處方免疫抑制或抗癌藥物ofatumumab (Arzerra) 與rituximab (Rituxan) 時，應特別注意B型肝炎再發風險...

FDA表示，已經於藥品仿單加註警語，並新增包括篩檢，追蹤以及必要的處置建議...

Ofatumumab被用於治療慢性淋巴性白血病 (chronic lymphocytic leukemia; CLL)，而rituximab經常被用於治療非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma) 或 CLL，以及其他疾病，包括類風溼性關節炎，血管炎等等...

其實這也並非新鮮事了，在仿單警語中本來就有相關提醒，但是陸陸續續還是有很多病例發生，甚至是死亡，使得FDA請出AERS (Adverse Event Reporting System) 大神，檢視從上市到目前為止的不良反應報告...

結果總共有109件與這兩種藥物有關的致命性急性肝臟損傷 (acute liver injury) 病例，在這109個病例中，32件符合B型肝炎病毒 (HBV) 再活化的標準，其中22件 (69%) 以HBsAg血清陽轉 (seroconversion) 作為診斷依據，還有一些是以HBsAg陽性且HBV DNA病毒量上升診斷...

值得注意的，在這32件病例中，10% (3件) 是已經接受藥物預防但仍然陽轉的...

FDA對醫療人員的建議是:

(1) 在開始使用ofatumumab (Arzerra) 與rituximab (Rituxan) 前，應該進行B肝篩檢，包括表面抗原 (HBsAg) 與核心抗體 (Anti-HBc)

(2) 如果有B肝感染的證據，建議諮詢相關專家有關於後續追蹤及抗病毒藥物治療等相關資訊

(3) 在ofatumumab (Arzerra) 與rituximab (Rituxan) 治療"數月後"，應該追蹤B肝感染相關臨床與實驗室檢驗數據

(4) 如果B型肝炎再發，應立即停止使用ofatumumab (Arzerra) 與rituximab (Rituxan)，以及其他化學治療藥物，並開始治療B型肝炎，直到感染控制或清除，目前並沒有無足夠資訊說明何時可以重新使用這些藥物

(5) 記得要通報...(恕砍)

資料來源: Arzerra (ofatumumab) and Rituxan (rituximab): Drug Safety Communication - New Boxed Warning, Recommendations to Decrease Risk of Hepatitis B Reactivation

有關於使用藥物預防B型肝炎再活化 (reactivation)，美國肝臟疾病研究學會 (AASLD) 於2009年時曾經提出建議，包括:

(1) 使用化學治療或免疫抑制藥物前，應篩檢B型肝炎 (包括HBsAg與Anti-HBc)

(2) 對B肝帶原者，在開始化學治療或免疫治療前，應考慮使用抗病毒藥物

(3) 預防藥物選擇: 短期 (短於12個月) lamivudine 或 telbivudine 長期 (超過12個月) tenofovir 或 emtecavir

(4) 如果起始HBV DNA低於2000 IU/mL，應持續抗病毒藥物直到完成化學治療或免疫治療六個月後，HBV DNA高於2000 IU/mL，則治療療程比照一般B肝治療 (會更長)

[因為干擾素有骨髓抑制作用，應避免使用!!]

Adapted from Hepatology. 2009;50:661-2.

NEJM依約發表了第二篇重症醫學相關文章，第一篇是嚴重敗血症與敗血性休克的治療...

[重症醫學] 敗血症與敗血性休克 (Sepsis AND Septic Shock)...

第二篇文章的主題是重症病人復甦液體的選擇，廢話不多說，直接切入文章中對復甦液體的建議:

(1) 對輸液的選擇或投與應該視同給藥一樣注意!!

是的，我們經常把輸液當作低消，有給有保佑，但幾乎每一種輸液都有其安全性上的考量

(2) 給予輸液這回事是個複雜的生理過程，建議

確認最可能流失的體液，並補充與流失相等的量
選擇輸液時應該考慮血鈉 (因為0.9% NS有超出生理水準的鈉)，滲透壓，以及酸鹼平衡 (這些都是各位的基本功，沒問題的啦)

選擇輸液時也需考慮最近的體液進出累積量 (I/O啦)，以及真實體重 (ABW)

考慮早期使用血管收縮藥物做為休克的共同治療

(3) 重症病人的輸液需求會隨著時間改變

輸液復甦與後續的輸液都會造成腸水腫 (interstitial edema)，而病理性的水腫，會造成不良的結果

體容積不足時，寡尿 (oligouria) 是種正常反應，不應該作為輸液復甦的起點或終點，尤其是在起始復甦之後的那段時間

一旦脫水 (dehydration) 狀況校正，是否持續使用低滲透壓維持輸液仍然未知

(4) 針對不同類別病人的特定考量:

大部分重症病人 = 可以考慮等張，平衡鹽類液體 (isotonic, balanced salt solution)

出血病人 = 需要控制出血，輸注紅血球或其他血品

低血容合併鹼中毒 = 可以考慮生理食鹽水 (0.9% NS)

嚴重敗血症病人 = 可以考慮白蛋白 ($$$$)，不建議使用HES (hydroxyethyl starch)

外傷性腦病變 = 可以考慮等張晶體輸液，不建議使用白蛋白

燒傷病人 = 目前並沒有確切建議

其他都是不確定的，包括高張食鹽水 (hypertonic saline) 的角色，還有很長的路要走~(點小圖看大圖~)



醫療上，從19世紀開始，醫師們就開始使用輸液，但直到最近我們才開始發現，想像的與研究結果通常是不一樣，說好不廢話的，結果還是...(謝罪)

Adapted from N Engl J Med 2013; 369:1243-51.

時序進入秋天 (每年烤肉完，差不多就會有這一篇出現)...

流感疫苗的話題就會再度浮上檯面...

最常見的問題包括:

(1) 今年會大流行嗎?

(2) 我該打疫苗嗎?

(3) 公費自費的疫苗有什麼差異?

(4) 疫苗真的有效嗎? 會不會有副作用?

所以再度整理了這個懶人包 (並不定期更新)

世界衛生組織 (誰? WHO) 每年都會公佈今/明年的流感疫苗建議成份，而且還分南北半球 (因為節令不同)

今年早在2013/2/21就已經公佈，北半球是:

(1) 三價疫苗:

A型流感: A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus，A(H3N2) virus antigenically like the cell-propagated prototype virus A/Victoria/361/2011b*

B型流感: B/Massachusetts/2/2012-like virus

(2) 四價疫苗:

除了上述三種病毒株之外，外加一個B型病毒株，B/Brisbane/60/2008-like virus

所以，三價疫苗為2A1B，四價疫苗為2A2B

資料來源: Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2013-14 northern hemisphere influenza season

既然是預測的，就一定會失準，根據網路資料，過去WHO預測的準確率為:

"疾管署防疫醫師羅一鈞說，從1999年秋天到2012年春天的13個流感季，台灣共發生4次B流感流行，其中2004年秋天到2005年春天、2006年秋天到2007年春天、2011年秋天2012春天，共3次預測失準。

就長期而言，造成流感疫情者仍為A型H1N1或H3N2流感病毒為主，衛福部次長林奏延說，在1997年到2004年期間，H1N1預測失準率18%、H3N2預測失準率47%，B型流感失準率為53%。"

資料來源: 流感預測失準 新疫苗待評估

看起來確實預測B型的特別不準...

=================== 我是分隔線，因為文章太長 ===================

目前台灣有的公費/自費疫苗整理如下:

(1) 公費 (請見下表):

成人劑型 (0.5 ml): Vaxigrip (Sanofi-Pasteur 賽諾菲巴斯德)、Fluvirin (Novartis 諾華)、AdimFlu-S (國光) 三種，都是三價疫苗

兒童劑型 (0.25 ml): Vaxigrip (Sanofi-Pasteur 賽諾菲巴斯德)、AdimFlu-S (國光) 兩種





 資料來源: 衛生福利部102年流感疫苗接種計畫 (PPT檔，內有詳細公費接種對象)

(2) 自費:
 
Fluvirin (Novartis 諾華)，與另一種四價疫苗Flulaval (GSK 葛蘭素史克) [可能年底會有]

目前公費部分都是採購三價疫苗，如果真的對WHO預測沒有信心，還是賭B型的話，就必須考慮自費的四價疫苗了

=================== 我是分隔線，因為文章太長 ===================

費用部分，以某醫學中心為例:

(1) 公費 (疫苗公費，部分診察費補助)

6個月~國小入學前、65歲以上、罕見疾病: 掛號費150元
一般計畫對象、後補對象: 掛號費150元+ 診察費250元 + 注射費35元 = 435元

(2) 自費流感疫苗費用: 622元 (成人) 631~650元 (兒童) 

衛生所，合約診所，區域醫院，醫學中心，請記得先詢問一下是否還有存量，避免白跑一趟喔!!

到底該不該接種疫苗? 絕對沒有一定的答案 (我知道你想罵我，有說跟沒說一樣)，但事實就是這樣，目前的證據並不足以建議"所有人"都應該接種流感疫苗...

EBM中毒者都知道，當證據等級不夠的時候，就應該考慮基礎風險 (baseline risk)，好處壞處 (side effect)，病人價值 (patient value) 這些因素...

是否應該接種疫苗，連醫療人員本身都有兩級化的看法，今年初，JAMA上刊登了一篇有關接種流感疫苗的"迷思"，最常見的包括:

"疫苗根本沒效"

"接種疫苗反而讓我得了流感"

"我對蛋過敏，不能打疫苗"

"我從來不打疫苗，但我還是活得好好的"

相信這些疑惑，真的很難用冷冰冰的數據來說服每一個人，因此，尊重每個人的自主意願，在資訊充足與透明的情況下進行決策，或許是比較好的方法...因為未發生的事情，經常都是事後諸葛啦!!

轉眼間，中秋節要到了！！

之前我們才提過CYP450 3A4與藥物交互作用的梗...

[臨床藥學] 葡萄柚汁與藥物"強碰"的真相 (Truth of Grapefruit Juice-Drug Interaction)...

每次到了中秋節，就一定會提這個梗 (因為大家是很健忘的啦！)

葡萄柚 (grapefruit) 跟 柚子 (pomelo 或 pummelo) 是同一家人喔！

葡萄柚 或 柚子中，影響CYP450細胞色素的主要成分為6',7'-dihydroxybergamottin (DHB) 或 bergamottin...



柚子的學名是"Citrus maxima" 或 "Citrus grandis"，葡萄柚據說是橘子及柚子的混種，因此血緣關係不算淺喔～

事實上，葡萄柚汁影響的範圍可不止我們所熟知的CYP450 3A4，包括CYP450 1A2、p-glycoprotein (p-gp) 等等，都會影響到，可以說是殺手級的啦！

但如果只有葡萄柚跟柚子的梗，那NEJS就遜掉了～今天看看其他水果是不是也會影響藥物的代謝...

除了葡萄柚 (跟柚子) 之外，下列這些水果"們"，在文獻中也被報導在活體 或 離體實驗中，可能影響藥物的代謝：

(1) 苦橙 (bitter orange)：同樣會抑制一拖拉庫酵素，包括CYP450 3A4、p-gp、OATP-A、OATP-B

(2) 橘子 (tangerine)：刺激CYP450 3A4活性，抑制p-gp

(3) 葡萄 (grape)：抑制CYP450 3A4、2E1

(4) 蔓越梅 (cranberry)：抑制CYP450 3A4、2C9

(5) 芒果 (mango)：抑制CYP450 1A1、1A2、3A1、2C6、2E1、p-gp 哇！不少

(6) 蘋果 (apple)：抑制CYP450 1A1、OATP-1、OATP-3

附註: OATP (the organic anion transporting polypeptides)，屬於一種穿透細胞膜的載體 (transporter)，主要分布在肝與腎細胞，如果抑制這個載體，可能就會影響藥物的代謝

當然，藥物動力學上的交互作用，不一定足以影響臨床預後，其次，並不是這些水果一丁點都不能吃噢～

在服用經過這些酵素代謝的藥物，儘量還是避免大量或持續性地攝取特定水果...

中秋節還是吃烤肉好了～(哈)

Adapted from J Food Sci. 2011; 76: R112-24.

SAVOR-TIMI 53研究之前我們已經報導過 (那幹嗎還說!?)

[臨床藥學] SAVOR-TIMI 53研究初期分析顯示，Saxagliptin並未顯著改善心血管預後 (SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin Failed to Improve CV Outcomes)...

[臨床藥學] SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin並未降低或增加心血管事件風險 (SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin Did NOT Increase OR Decrease Cardiovascular Risk)...

國內外對這篇研究結果的看法不一，但許多代表的是超級專家意見，或是"市場"意見，我們試著用"讀者"的角度來解讀這篇文章...

附註: 讀者的角度就是素人啦!

(1) 這篇研究的"主要"目的不在於證實Saxagliptin可以改善T2DM病人心血管預後!

理由是這篇研究是因應美國食品藥物管理局 (FDA) 於2008年12月發佈的糖尿病新藥研發指引

Guidance for Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes

FDA的要求是在研發糖尿病新藥時，贊助者應該進行心血管事件預後終點的研究，目的是要確保其安全性 (safety)，所以才會有今天看到的SAVOR TIMI-53...

所以，研究者 (及贊助者) 已經達到他們的目的 (證實短期安全性)

(2) 糖尿病藥物應不應該降低大血管事件? 這是一種期待，而非要求

過去的研究已經告訴我們，控制血糖可以降低T2DM病人的小血管事件風險 (視網膜病變，腎病變與神經病變)，但對大血管事件風險 (心肌梗塞，中風等) 沒有顯著影響...

但是不代表我們不能期待這些新的糖尿病藥物不能且不應具備這樣的好處...(如果我們要的只是與十年前研發的藥物相同的作用，何必呢?)

我們都知道糖尿病是這些大血管事件的重大危險因子，因此，反過來希望藉由控制血糖而降低心血管疾病風險，是合理且應該的"期待"

所以不需再說"早就知道控制血糖不會影響心血管疾病風險，何必要求新藥要有這樣的效果?"

反過來說，如果今天有另一個新藥，在類似的研究設計下，被發現可以降低心血管疾病風險，我們會認為他不對嗎?

(3) 增加心臟衰竭風險，是個訊號 (signal)!!

嚴格來說，SAVOR-TIMI 53研究中看的是"因心衰竭住院"，表示"可能"並沒有針對心衰竭這件事情進行主動評估，過去的殷殷之鑑，rosiglitazone，也是一開始觀察到新發生心衰竭的風險顯著較高，容易讓人聯想到不愉快的過去...

但SAVOR-TIMI 53研究作者們"鐵定"會針對這個訊號進行更多"讓你眼花撩亂"的事後分析 (post-hoc analysis)...

(4) "加上"Saxagliptin的降血糖效果，真的相當有限!!

在這項研究中，以HbA1c來說，實驗組與對照組僅相差0.3%，且不論哪一組，距離"理想的"血糖控制目標都還有一段距離 (2年時的平均HbA1c分別為7.8%與7.5%)...

(5) 這篇研究給我們的是Saxagliptin的短期心血管安全性，然後沒了~

確實，臨床工作者希望看到的是該選擇哪一個藥物，但這項研究告訴我們的是:

- 療效未明: 降低HbA1c的效果確實相當有限，雖然可以降低白蛋白/肌酐酸比值 (albumin-to-creatinine ratio) 但是否可以降低腎病變發生率，在平均追蹤兩年的研究確實並不容易看到

- "短期心血管"安全性已獲證實: 這也是這項研究的目的

- 費用與資源: 這個藥物的費用相較於其他metformin以外的第二線 (甚至第三線) 藥物，仍然是高了許多

總結來說，這篇研究有達到原本的目的，其他"需求與期待"，並不是這篇研究想要告訴我們的...

這個"老"問題存在已久，之前我們也曾碎念過好幾次，包括:

2011/6/15 COPD患者使用Spiriva吸入劑可能增加死亡風險 (Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with COPD)

2013/6/17 [臨床藥學] COPD患者使用Spiriva吸入劑可能增加死亡風險 2013更新 (Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with COPD)...

吸入型抗膽鹼激性藥物 (inhaled anticholinergics) 被認為"可能"增加心律不整，甚至是心因性死亡 (cardiovascular death)，因此很早之前，就有相關綜合分析結果支持這樣的說法...

Adapted from JAMA 2008;300:1439-50.

接著，針對目前廣泛使用的tiotropium的噴霧劑型 (Respimat)，綜合分析也發現，使用這個藥物相較於安慰劑，顯著增加受試者死亡風險達52% (RR 1.52; 1.06-2.16); P=0.02)...

且有劑量上的差異，較高劑量 (10 mcg) 增加2.1倍死亡風險 (RR 2.15; 1.03-4.51; P=0.04)，較低劑量 (5 mcg) 增加1.4倍風險 (RR 1.46; 1.01-2.10; P=0.04)...

Adapted from BMJ. 2011;342:d3215.

看起來，過去的數據能夠產出的已經到了極限，但即使是綜合分析，仍然有力有未怠的時候，尤其是沒有任何一項具有足夠樣本數目與追蹤時間的隨機分派研究時...

昨天的NEJM上刊登了一項"夢幻般"的研究，這項研究目的為紮紮實實地比較同樣藥物，不同劑型之tiotropium (Spiriva) 對COPD病人死亡率的影響...

希望克服過去所有的障礙，一口氣把這個問題解決掉! (有決心喔!)

這項多中心隨機分派雙盲研究，收納COPD病人，可以包括心臟血管疾病病史 (排除過去6個月內曾發生心肌梗塞，或因為3~4期心臟衰竭住院，或過去12個月內曾因不穩定或危及生命的心律不整)...

附註: 過去許多為了證明"療效"的研究都排除這類病人，在安全性的應用性上受到很大限制

這些受試者被容許使用其他治療COPD藥物，除了吸入型抗膽鹼激性藥物之外...

附註: 同樣的，鎖定"療效"的研究幾乎是不容許這麼做的

隨機分派後分成三組，分別為Respimat 5 mcg 或 10 mcg 或Handihaler 18 mcg，每位受試者都會拿到兩種吸入劑，其中一個是安慰劑...

主要安全性終點為所有原因死亡 (death from any cause) 所需時間 (因此以HR呈現)，主要療效終點為首次COPD惡化住院風險...

這項研究非常迅速，從2010年5月到2011年4月收納受試者，2013年5月就結束，2013年9月就正式發表，可以說是超高效率之典範!!

總共隨機分派了17,183位受試者，其中高達17,135位 (99.7%) 受試者至少使用一劑藥物!!

後續追蹤率也高達99.7%，且三組之間停要的原因分佈也沒有太大差異，追蹤時間中位數為2.3年，研究結果顯示:

- Respimat 5 mcg 相較於 Handihaler 死亡風險無顯著差異 (HR 0.96; 0.84-1.09)
- Respimat 2.5 mcg 相較於 Handihaler 死亡風險同樣無差異 (HR 1.00; 0.87-1.14)

因為安全性終點是"非劣性設計 (noninferiority  design)"，所設定的95% CI上限為1.25，因此是達到非劣性的要求的~

預先設定的次組分析也顯示，即使是有心血管疾病病史的受試者，使用Resipmat相較於Handihaler也不會顯著增加死亡風險 (HR 0.81; 0.58-1.12)...

療效部分，雖然不是本次研究的亮點，但不同劑型之間同樣是沒有差異的...(原則上這就是一篇"沒有差異"的研究阿!!)

作者們認為，過去的綜合分析結果的角色應該是引發假說的 (hypothesis-generating)，而觀察性研究容易受到未量測到的共同影響因子而出現偏誤...(這大家都非常熟悉了~)

作者們認為這項研究的獨到之處是:

(1) 大 (樣本數目夠大啦~)

(2) 廣 (並未排除有心血管疾病病史)

(3) 深 (後續追蹤的比例非常的高)

但是仍然是有些受限的地方，例如沒有安慰劑組，但這也不能怪他，因為實際上很難達成，尤其是一個症狀控制的藥物 (支氣管擴張劑)...

結論是，tiotropium的兩種劑型 (Respimat與Handihaler) 對COPD病人的死亡風險並無顯著影響...這件事情暫時告一段落...NEJS第一手報導

Adapted from N Engl J Med. online published September 8, 2013.

DTB (Door-to-Balloon) 時間已經成為各家醫院的全民運動，小時候老師就曾經教過，時間就是金錢 (不對，是肌肉) (time is muscle)，心肌缺血後越早恢復灌流，損失的心肌範圍就越小...

這件事情在之前許多研究中都獲得支持:

分析國家心肌梗塞註冊試驗 (the National Registry of Myocardial Infarction) 發現，1994年的DTB時間為111分鐘，到了2006年的79分鐘，死亡率顯著下降5.5% (NNT = 18人)

Adapted from Am Heart J 2008;156:1035-44.

但密西根註冊資料庫，卻發現2003年到2008年之間，DTB時間從113分鐘減少到76分鐘，但短期死亡率並沒有顯著差異...

Adapted from Arch Intern Med 2010;170:1842-49.

雖然研究證據不一，但仍然不減DTB時間被廣泛採用作為心肌梗塞照護的主要品質指標，讓各大醫院無不在這個時間上卯足全勁...

檢討檢討再檢討，改善改善再改善，就是為了這一段時間...

今天的NEJM上刊登了一篇來自國家心臟血管資料註冊試驗 (the National Cardiovascular Data Registry; NCDR) 中接受經皮冠狀動脈介入 (PCI) 治療的相關數據，想要分析DTB時間對於住院死亡率的影響...

附註: 這個國家當然指得是美國

分析期間，共有96,738件住院事件接受PCI治療ST段上升心肌梗塞 (STEMI)，分析結果發現:

- 從2005年7月到2006年6月的12個月，平均DTB時間為83分鐘
- 從2008年7月到2009年6月的12個月，平均DTB時間為67分鐘 (超快!!)

這兩段時間的平均DTB時間差異達統計上顯著差異...

且，這兩段時間之間，達到DTB時間90分鐘以內目標的病人從59.7%增加到83.1%，同樣達顯著差異...

但是，住院死亡率並沒有太大差別

- 未校正住院死亡率 (4.8% 比上 4.7%)
- 風險校正住院死亡率 (5.0% 比上 4.7%)

30天死亡率也同樣沒有差異...

Adapted from N Engl J Med 2013; 369:901-9.

那...大家可以喘口氣了嗎? 心臟科總醫師這時候呼了一口氣，呼~以後可以不用連滾帶爬得衝去急診看照會了...(爆)

無數的動物實驗顯示，心肌缺血時間越長，與梗塞範圍甚至是動物是否存有關...

但在這項研究中，這樣看似完美的理論為什麼沒有轉換為實際好處呢?

作者們認為，DTB時間的競賽，或許已經到了極致，隨著DTB時間佔整個缺血時間的比例越來越低，從症狀到氣球擴張術 (symptom-to-ballon) 的時間，或許變得更加重要...

以現今的科技，似乎還沒有到行動導管室的境界，但如何爭取到院前的這一段時間 (記得要讓救護車) 可能是之後的重點 (因為醫院裡面的人已經都100公尺10秒內了)...

應該考慮與保時捷車廠簽約設計救護車...(別笑，真的有阿!!)

Porsche Cayenne改裝的救護車 (我要去應徵駕駛!!)



Lamborghini救護車 (這個坐上去更快死掉吧!!)

之前已經報導過，SAVOR-TIMI 53研究結果即將在歐洲心臟醫學會年會發佈...

時間過得很快，轉眼間，真的發表了...

這項研究是因應美國食品藥物管理局 (FDA) 在2008年"頒佈"的規範，糖尿病新藥必須有心血管事件終點的研究佐證...

FDA Announces New Recommendations on Evaluating Cardiovascular Risk in Drugs Intended to Treat Type 2 Diabetes

當初會有這樣的規範，是源自於rosiglitazone的心血管安全性問題 (但最近FDA又在考慮回復rosiglitazone的清白)...

因此要求正在研發的糖尿病新藥都應該要有心血管事件為主要試驗終點的研究...

SAVOR-TIMI 53研究 (與同時發表的EXAMINE研究) 就是這項規範的"產物"...

這項隨機分派研究針對有心血管疾病病史或有相關危險因子的第二型糖尿病 (T2DM) 病人...

比較Saxagliptin或安慰劑，對心血管事件 (心因性死亡、中風、心肌梗塞合併終點) 的影響...

平均追蹤2.1年後發現：

"使用Saxagliptin相較於安慰劑，並未顯著降低或增加心血管事件風險"

那...這項研究搞了半天是白搞了嗎？

事實上，FDA的訴求其實是安全性，必須先證明這些藥物至少不會增加心血管事件風險，因此這項研究先以非劣性 (non-inferiority) 的方式檢定，當成立後，再以優越性 (superiority) 的方式檢定：

HR 1.00 (95% CI, 0.89-1.12) non-inferiority P 小於 0.001 superiority P=0.99

附註："小於"0.001沒有梗啦，用"小於"的符號會被認為是html標記

另外一項"意外"的發現是：

使用Saxagliptin的受試者，因為心臟衰竭住院的機率比安慰劑組高 (3.5% 比上 2.8%；NNH = 142人)...

附註：會特別想看心臟衰竭住院，同樣有當初rosiglitazone的味道...(什麼味道？)

加上Saxagliptin後，相較於安慰劑，低血糖 (hypoglycemia) 風險同樣較高 (15.3% 比上 13.4%；NNH = 53人)...

Adapted from N Engl J Med. September 2, 2013.

未能顯著降低心血管事件風險 (但好在沒有顯著增加啦!!) 作者們認為：

(1) 不是不報，時候未到，後續追蹤中位數約2年，相較於UKPDS追蹤到10年，實在是小巫見大巫

(2) Saxagliptin下降HbA1c的效果真的相當有限，這項研究中，追蹤達2年時，兩組HbA1c僅差異0.3% (7.5% 與 7.8%)，因此要轉換成降低心血管事件，可能相當難

這是項很重要的研究，告訴我們對於心血管高風險T2DM病人，加上Saxagliptin，並不能降低心血管事件風險...(雖然也不會增加啦)...

讓我們好好思考，小型、樣本數目不足的研究結果，經常與後續大型的研究結果是不同的 (範例一 Aliskiren 範例二 Losartan)...

急性冠心症 (acute coronary syndrome; ACS) 病人接受心導管介入放置支架後，經常需要使用兩種以上抗血小板藥物一段時間...

今天的歐洲心臟醫學會 (ESC) 年會上發佈了一項研究報告，自行停藥的病人，將面臨到重大心血管事件風險上升達50%...

在這項前瞻性觀察性研究中，定義了兩件事情:

(1) 自行停用 (disrupted): 病人因為出血或是順應性不佳而自行停用

(2) 醫師建議暫停使用 (discontinuation): 醫師評估後建議停用

發現這兩件事情對病人重大心血管事件風險的影響是不同的!

這項被稱為PARIS的研究中，收納五個國家的15家醫院，超過5,000位接受支架放置的病人資料，分析結果發現:

追蹤兩年之間，停用 (discontinuation) 比例為40.8%，暫停使用 (interruption) 比例為10.5%，而病人自行停用 (disruption) 為14.4%...

相較於繼續使用DAPT，因為:

- 暫停使用而發生重大心血管事件 (MACE) 風險增加41% (HR, 1.41; 95% CI, 0.94-2.12)
- 病人自行停用，風險增加50% (HR, 1.50; 95% CI, 1.14-1.97)
- 醫師評估後建議停藥，風險降低37% (HR, 0.63; 95% CI, 0.46-0.86)

且，自行停藥後，越短期發生MACE風險越高:

- 7天內，增加7倍 (HR, 7.04; 95% CI, 3.31-14.95)
- 8~30天，增加2.1倍 (HR, 2.17; 95% CI, 0.97-4.88)
- 超過30天，增加1.3倍 (HR, 1.3; 95% CI, 0.97-1.76)

附註: 8~30天及超過30天分組，差異並未達統計上顯著水準~

因為這是項觀察性研究，所以會附上 (現實世界中 "In a real-world setting") 這一句話，看起來，乖乖聽醫生的話是對的喔!!

Adapted from The Lancet, Early Online Publication, 1 September 2013

另外一個最近被炒得很火熱的議題是，到底雙重抗血小板藥物治療 (DAPT) 要使用多久? 這項研究並非被設計來回答這個問題的...

要回答這個問題，可能必須要等到DAPT (The Dual Antiplatelet Therapy)研究結果出爐，才能夠有比較清楚的答案~

目前，根據指引:



2013 ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI

P2Y12 inhibitor therapy should be given for 1 year to patients with STEMI who receive a stent (bare-metal or drug-eluting) during primary PCI (Class I, LOE B)

2013 ACC/AHA Guidelines for the Management of UA/NSTEMI

In UA/NSTEMI patients undergoing PCI, either clopidogrel, prasugrel or ticagrelor should be given for at least 12 months. (Class I, LOE B)

還是要一年喔~

附上ESC年會開幕簡介 (相當華麗阿!! 羨慕!!)